mBio：關(guān)鍵突變讓細(xì)菌對(duì)抗生素產(chǎn)生耐受性

文獻(xiàn)標(biāo)題：RelA Mutant Enterococcus faecium with Multiantibiotic Tolerance Arising in an Immunocompromised Host.
文獻(xiàn)來(lái)源：MBio 2017 Jan 3;8(1)

為了闡明白血病患兒為何會(huì)發(fā)生長(zhǎng)期感染，近日來(lái)自圣猶大兒童醫(yī)院的研究人員通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)了一種特殊突變，該突變能夠讓細(xì)菌對(duì)有效的抗生素療法產(chǎn)生耐受性，相關(guān)研究刊登于國(guó)際雜志mBio上。研究者Jason Rosch指出，我們的研究闡明了細(xì)菌抗生素耐藥性產(chǎn)生的一種新機(jī)制，當(dāng)然也為臨床治療帶來(lái)了一定挑戰(zhàn)，同時(shí)這種細(xì)菌抗生素耐藥的情況也在化療引發(fā)的免疫系統(tǒng)損傷的患者中會(huì)經(jīng)常出現(xiàn)。
這種狀況出現(xiàn)在一名僅6周大患急性髓性白血病的患兒身上，研究人員利用癌癥療法清除掉了患兒機(jī)體的白細(xì)胞，白細(xì)胞能夠幫助機(jī)體抵御感染的發(fā)生；然而盡管存在一定的感染控制措施，這名患者依然患上了萬(wàn)古霉素耐受性腸球菌（VRE）引發(fā)的感染，而且這種感染持續(xù)了28天，而且當(dāng)患者的免疫系統(tǒng)功能恢復(fù)后感染才逐漸被解決，隨著這名患兒成功完成了癌癥療法。
在患者感染期間，研究者利用深度DNA測(cè)序?qū)?2份VRE樣本進(jìn)行檢測(cè)，他們將患者機(jī)體的長(zhǎng)期感染同VRE中的一種名為relA基因的點(diǎn)突變聯(lián)系了起來(lái)。這種突變能夠不恰當(dāng)?shù)丶せ顧C(jī)體的應(yīng)急反應(yīng)，而細(xì)菌會(huì)利用應(yīng)激反應(yīng)來(lái)在壓力狀況下生存并且對(duì)抗生素耐受，這種突變會(huì)導(dǎo)致信號(hào)分子信號(hào)素水平增加，而信號(hào)素水平的增加會(huì)促進(jìn)細(xì)菌在多種抗生素的環(huán)境下生存下去。
盡管常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)認(rèn)為，突變的VRE仍然會(huì)對(duì)許多治療感染的抗生素保持敏感，但特殊的研究結(jié)果表明，當(dāng)細(xì)菌在生物被膜中生長(zhǎng)時(shí)，相比原始毒而言，relA基因突變的VRE細(xì)菌會(huì)對(duì)高劑量的抗生素產(chǎn)生耐受性。細(xì)菌的生物被膜會(huì)在尿管、心臟瓣膜和其它表面生長(zhǎng)，具有生物被膜特性的細(xì)胞被稱之為持久細(xì)胞，其能夠免于機(jī)體免疫系統(tǒng)的攻擊，而且很難被常用的抗生素清除。
Wolf說(shuō)道，這種突變具有重要的臨床意義，因?yàn)榘ɡ芜虬泛瓦_(dá)托霉素在內(nèi)的多種抗生素都是抵御VRE感染的后防線藥物，在目前開(kāi)發(fā)的靶向作用生物被膜的化合物中有潛力的就是一種名為ADEP-4的實(shí)驗(yàn)性抗生素，其能夠通過(guò)激活機(jī)體關(guān)鍵酶類來(lái)殺滅持久性細(xì)胞，并且清除生物被膜。這項(xiàng)研究中，研究者發(fā)現(xiàn)，在實(shí)驗(yàn)室條件下ADEP-4能夠殺滅生物被膜中生長(zhǎng)的relA突變和非突變的VRE，未來(lái)類似ADEP-4的化合物或許就能夠幫助科學(xué)家們開(kāi)發(fā)新型藥物來(lái)低于VRE引發(fā)的持續(xù)性感染。
通過(guò)在整個(gè)感染過(guò)程中追蹤VRE的進(jìn)化，研究者發(fā)現(xiàn)，患者機(jī)體的免疫受損狀態(tài)對(duì)于突變的VRE的生存非常必要，而且在relA突變的VRE中基因轉(zhuǎn)錄會(huì)發(fā)生明顯改變，而且這些細(xì)菌產(chǎn)生的生物被膜并不像之前那樣強(qiáng)壯，而且并不可能存活下去。后研究者Rosch指出，本文研究對(duì)于我們深入理解應(yīng)急反應(yīng)在細(xì)菌對(duì)多種抗生素易感染和耐受性上中的作用和角色提供了一定的研究線索和思路，同時(shí)也為后期開(kāi)發(fā)新型療法來(lái)治療機(jī)體細(xì)菌感染提供了希望。