伊達(dá)比星與柔紅霉素聯(lián)合阿糖胞苷方案 誘導(dǎo)初治急性髓系白血病患者療效分析

          王增勝 王曉敏

          【摘要】目的探討伊達(dá)比星聯(lián)合阿糖胞苷組成的IA方案誘導(dǎo)初治急性髓系白血病(AML)的 療效。方法82例初治AML患者，其中32例采用IA方案（IA方案組），50例采用柔紅霉素聯(lián)合阿糖胞苷組成的DAjj-案（DA方案組），治療1個(gè)療程后進(jìn)行對比觀察。結(jié)果第1個(gè)療程結(jié)束后， IA方案組24例(75.0%，24/32)完全緩解，3例部分緩解，5例未緩解，有效率為84.4%(27/32)。DA方 案組24例(48.0%，24／50)完全緩解，10例部分緩解，16例未緩解，有效率為68.0%( 34/50)。
          兩組完全 緩解率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（妒= 5.86，P= 0.02），而兩組有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(r：2.76， P=O．12)。IA和DA方案化療后均可造成中性粒細(xì)胞、血小板降低，IA方案組粒細(xì)胞缺乏時(shí)間>10 d的比例、血小板持續(xù)降低時(shí)間>10 d的比例明顯高于DA方案組[87.5%(28/32)比64.00-/。 ( 32/50)，87.5%(28/32)比60.0%(30/50)]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.05）。結(jié)詮對于AML的誘導(dǎo) 治療，IA方案較DA方案具有更高的完全緩解率，但化療后骨髓抑制重，應(yīng)加強(qiáng)支持治療。

          【關(guān)鍵詞】伊達(dá)比星； 阿糖胞苷； 急性髓系白血病 
          急性髓系白血病(AML)是起源于造血干／祖細(xì)胞的惡性 克隆性疾病。伊達(dá)比星具有細(xì)胞內(nèi)濃度高且與DNA結(jié)合力 強(qiáng)、心臟毒性較柔紅霉素小的特點(diǎn)，伊達(dá)比星聯(lián)合阿糖胞苷 組成的IA方案已成為成年人初治AML的一線誘導(dǎo)緩解治療方案 [1]。我院近年應(yīng)用IA方案對初治AML患者進(jìn)行治療，積累了一些病歷資料，并與同期應(yīng)用柔紅霉素聯(lián)合阿糖胞苷組成的DA方案進(jìn)行對比觀察，現(xiàn)報(bào)道如下。 
          資料與方法 
          1．一般資料：選擇2006年1月至2013年9月我院收治 的初治AML患者82例，均經(jīng)臨床、外周血常規(guī)、骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)和細(xì)胞化學(xué)染色、白血病細(xì)胞免疫分型、染色體等檢查 確診[21，除外急性早幼粒細(xì)胞白血病。采用IA方案32例(IA方案組)，其中男18例，女14例，中位年齡45(21- 56)歲，M：8例，M。11例，Ms 13例。采用DA方案50例（DA方案組），其中男27例，女23例，中位年齡47(23 - 63)歲，M： 14例，M。17例，M，19例。兩組患者在性別構(gòu)成、年齡、分型 等方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療前均 無嚴(yán)重的心、肝、腎功能障礙。 
          2．化療方案：IA方案：伊達(dá)比星（輝瑞公司產(chǎn)品）每日 8 - 10 mg/m2．第1-3天，阿糖胞苷每日100 ITig/iT12，每12 h1次，第1-7天。DA方案：柔紅霉素（輝瑞公司產(chǎn)品） 45 ITl~1112，第1-3天；阿糖胞苷每日100 mg/m2，每12 hl次，第1-7天。所有患者化療后隔日監(jiān)測血常規(guī)，每周監(jiān)測肝腎 功能，血紅蛋白< 60 g/L給予懸浮紅細(xì)胞輸注，血小板<20×109/L給予血小板輸注治療。治療1個(gè)療程后進(jìn)行對比觀察。 
          3．療效評價(jià) 分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)和未緩解(NR)，CR及PR為有效。不良反應(yīng)根據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價(jià)。  

          4．統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS 17．O軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù) 資料比較采用X2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，P< 0.05為差異 有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 
          

          結(jié) 果 
          1．兩組療效比較：第1個(gè)療程結(jié)束后，IA方案組24例 (75.0%)獲得CR，3例獲得PR，5例NR，有效率84.4%。 DA方案組24例(48.0%)獲得CR，10例獲得PR，16例NR， 有效率為68.00%。兩組CR率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(X2=5.86，P= 0.02)，而兩組有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(X2=2.76，P= 0.12)。 
          2．兩組化療后不良反應(yīng)比較：兩組化療后均可造成中性 粒細(xì)胞、血小板降低，IA方案組粒細(xì)胞缺乏時(shí)間>10 d的 比例為87.50-/0( 28/32)，DA方案組為64.0%(32/50)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z= 5.49，P= 0.02);IA方案組血小板持續(xù)降低時(shí)間> 10 d的比例為87.5%( 28/32)，DA方案組為60.0%(30/50)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(釅=7.13，P=0.01)。所有患者血小板減少時(shí)均有不同程度的出血表現(xiàn)（皮下出血點(diǎn)多見），IA方案組3例因腦出血死亡，DA方案組無 腦出血死亡，其余患者經(jīng)血小板輸注治療后出血癥狀均得到 改善。兩組患者均有不同程度的消化道反應(yīng)，如惡心、嘔吐，給予止吐治療后可緩解。IA方案組有2例、DA方案組有3例患者出現(xiàn)輕度丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，給予保肝治療后 在2周內(nèi)恢復(fù)正常。兩組患者均未出現(xiàn)心肌酶異常。 
          討 論 
          蒽環(huán)類抗生素聯(lián)合阿糖胞苷是成年人AML誘導(dǎo)治療的 經(jīng)典方案，誘導(dǎo)治療不僅決定AML患者能否達(dá)到CR且影響 其生存期。伊達(dá)比星是柔紅霉素的蒽環(huán)結(jié)構(gòu)中第4個(gè)碳元素位上甲氧基被取代生成的新衍生物，結(jié)構(gòu)改變提高了親脂 性，使藥物更易穿透細(xì)胞膜，其主要代謝產(chǎn)物去甲氧柔紅霉紊醇也具有抗腫瘤活性，且血漿半衰期長[31。伊達(dá)比星及其代謝產(chǎn)物能通過血腦屏障，不誘導(dǎo)P糖蛋白表達(dá)，因此不易產(chǎn) 生獲得性耐藥，與柔紅霉素?zé)o交叉耐藥性。Mandelli等同把 2 157例AML患者隨機(jī)分成DAE、IAE及MAE三組，2個(gè)療程誘導(dǎo)CR率分別為68.7%、66.9%及69.8%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué) 意義，但在誘導(dǎo)緩解后行自體造血干細(xì)胞移植的患者中，上述三組的5年無瘤生存率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，IAE及 MAE組顯示出優(yōu)勢，而在行異基因造血干細(xì)胞作為鞏固治療的患者中，上述三組5年無瘤生存率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示在未能進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植的患者中，伊達(dá)比星比柔紅霉素更能增強(qiáng)化療的長期作用。

          在本研究中，IA方案組共32例，24例(75.0%)獲得CR，3例獲得PR，有效率為84.4%。DA方案組共50例，24例(48.0%)獲得CR，10例 獲得PR，有效率為68.00-/0。IA方案誘導(dǎo)治療AML的CR率 優(yōu)于DA方案，這與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的伊達(dá)比星方案對初治 AML的誘導(dǎo)緩解治療有明顯效果相一致[6]。 
          本研究中非血液系統(tǒng)不良反應(yīng)輕微，重要臟器功能未見明顯改變。所有患者均發(fā)生骨髓抑制，IA萬案組粒細(xì)胞缺乏時(shí)間>lOd的比例、血小板持續(xù)降低時(shí)間>10 d的比例明顯 高于DA方案組，說明IA方案組患者的骨髓抑制要強(qiáng)于DA方案組，這與伊達(dá)比星更易透過細(xì)胞膜以及細(xì)胞和骨髓細(xì)胞中的濃度高有關(guān)。大部分患者需生長因子、成分輸血、抗感染等支持治療，IA方案組3例因腦出血死亡。積極地預(yù)防和控制感染，加強(qiáng)支持治療，在降低治療相關(guān)病死率方面至關(guān)重要_7J?？紤]到我院周邊地區(qū)經(jīng)濟(jì)不發(fā)達(dá)，加之血源緊張，采用減量的伊達(dá)比星聯(lián)合阿糖胞苷化療，耐受性及安全性可能要好。國內(nèi)已有研究針對老年及兒童患者，采用減量的伊達(dá)比星聯(lián)合阿糖胞苷化療，其耐受性及安全性好，可獲得確切的 治療有效率。

          參 考 文 獻(xiàn)

          [1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)白血病學(xué)組．急性髓系白血病治療的專家共識（部分）[Jl中華血液學(xué)雜志，2009，30(6)：429-431．

          [2]張之南，沈悌．血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)[M]．天津：天津科學(xué)技術(shù)出版社，2008：152-191.