S-100B與神經(jīng)系統(tǒng)疾病

作者：楊福義,楊波,李明軍,李樹(shù)民　　作者單位：佳木斯大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，黑龍江 佳木斯

　　【關(guān)鍵詞】 S-100B;腦血管疾病;顱腦損傷;精神疾病

　　S-100蛋白是一類(lèi)能與鈣和鋅相結(jié)合的蛋白質(zhì)家族，廣泛分布于不同組織，分子量較小(9-13kD)，主要定位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的星形細(xì)胞和少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞及周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)的雪旺細(xì)胞。目前已發(fā)現(xiàn)該家族已有19個(gè)成員，1965年Moore自牛腦組織中分離出一種亞細(xì)胞組分,被認(rèn)為是含有神經(jīng)系統(tǒng)特異的蛋白質(zhì)因?yàn)檫@個(gè)成分在中性pH時(shí)能溶解在的飽和硫酸溶液中而得名,叫做S-100蛋白。它是一種酸性的鈣離子結(jié)合蛋白，相對(duì)分子質(zhì)量為21 000，在哺乳動(dòng)物細(xì)胞合成和分泌，特別是星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞合成和分泌。在外周神經(jīng)系統(tǒng)中雪旺細(xì)胞及衛(wèi)星細(xì)胞含有豐富的S-100蛋白，其基因表達(dá)水平與細(xì)胞的增殖和分化有關(guān)。人類(lèi)S100的β基因有3個(gè)外顯子組成,個(gè)外顯子在5'端非轉(zhuǎn)錄區(qū),第二和第三個(gè)外顯子分別編碼一個(gè)EF手型鈣離子結(jié)合區(qū)。其基因定位于染色體的21q22.2～21q22.3區(qū)域[1]。此區(qū)的基因重復(fù)可引起Down綜合征。人類(lèi)S100的α基因定位于染色體的1q21區(qū)域 ，且S-100蛋白的氨基酸序列在不同種屬的動(dòng)物中都一致，說(shuō)明該蛋白有重要作用。S-100蛋白由兩種亞基組成，形成S-100αα,S-100αβ,S-100ββ3種組合形式。S-100αβ主要在膠質(zhì)細(xì)胞與雪旺細(xì)胞中表達(dá)。S-100αβ和S-100ββ常被通稱(chēng)為S-100B蛋白，在哺乳動(dòng)物近年來(lái),隨著神經(jīng)免疫學(xué)、神經(jīng)生物化學(xué)和神經(jīng)分子生物學(xué)的發(fā)展,有關(guān)S-100B蛋白的研究非常活躍,許多研究已證實(shí)測(cè)定生物體液S-100B蛋白濃度,可以作為腦損傷的一種標(biāo)志物[2，3]。

　　1 S-100B的細(xì)胞分布與功能

　　S-100B主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的膠質(zhì)細(xì)胞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的雪旺氏細(xì)胞內(nèi)，以及某些神經(jīng)元細(xì)胞以及黑色素細(xì)胞、脂肪細(xì)胞中。中樞的星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞，外周的雪旺氏及衛(wèi)星細(xì)胞含有豐富的S-100B蛋白。S-100B由腦內(nèi)活化的膠質(zhì)細(xì)胞分泌，是星形膠質(zhì)細(xì)胞激活的標(biāo)志之一，是S-100蛋白家族中具有活性的成分。S-100B具有多種生理功能[4]。①促進(jìn)軸突向外生長(zhǎng);②增強(qiáng)ATP酶的活性，影響微管、微絲的解聚;③作為細(xì)胞內(nèi)的正常成分參與細(xì)胞內(nèi)外鈣離子水平的調(diào)節(jié);④在體外可誘導(dǎo)神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞凋亡;⑤具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用，它能幫助一些特殊神經(jīng)元如皮層神經(jīng)元、背根神經(jīng)元、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的生長(zhǎng)并增加發(fā)育中和損傷后的神經(jīng)元存活，S-100B還是神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的有絲分裂原。腦內(nèi)生理水平的S-l00B主要是由星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，作用于神經(jīng)元及其周?chē)h(huán)境。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)量表達(dá)時(shí)，加速神經(jīng)系統(tǒng)炎癥的惡化，并導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂。

　　2 S-100B蛋白相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病

　　2.1 腦血管疾病

　　缺血性腦血管疾病急性期的腦脊液和血清中的S-100B蛋白升高明顯，主要原因是由于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞壞死后S-100B蛋白的釋放和血腦屏障受破壞后通透性的增高。Wunderlich等[5]對(duì)58 例缺血性腦卒中患者進(jìn)行檢測(cè)得出結(jié)論：S-100B 的升高與腦梗死的體積顯著相關(guān)，發(fā)現(xiàn)臨床神經(jīng)癥狀及體征惡化的缺血性腦血管病病人其血清S-100B 蛋白顯著升高并且持續(xù)的時(shí)間延長(zhǎng)，并認(rèn)為發(fā)病第2～4天的血清S-100B 蛋白水平預(yù)測(cè)對(duì)病人神經(jīng)癥狀及體征的恢復(fù)程度有價(jià)值。出血性腦血管疾病也可導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的水腫、變性和壞死，并且還能造成血腦屏障的破壞，從而引起腦脊液和血清中的S-100B 蛋白水平升高。Wiesmann等[6]報(bào)道72例動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血病人的血清S-100B 蛋白顯著升高，其血清S-100B 蛋白水平與神經(jīng)癥狀的嚴(yán)重程度呈正比，測(cè)定發(fā)病l周時(shí)的血清S-100B 蛋白濃度越高，病人的預(yù)后越差。因此S-100B 蛋白水平可以反映腦血管疾病患者中樞神經(jīng)的損害程度及動(dòng)態(tài)變化，從而有助于腦血管疾病診斷、病情動(dòng)態(tài)觀察、療效評(píng)價(jià)及預(yù)后判斷。

　　2.2 顱腦損傷

　　Ingebrigtsen等[7]發(fā)現(xiàn)部分腦損傷患者在影像學(xué)檢查中未發(fā)現(xiàn)損傷前血清S-100B 蛋白即有大幅度升高，CT 顯示有病理改變者血清S-100B蛋白均升高，CT正?；颊叩难錝-100B蛋白水平與腦損傷后的神經(jīng)精神功能有關(guān)。而CT正常血清S-100B蛋白升高者M(jìn)RI顯示有腦損傷。因此，認(rèn)為在輕度腦損傷后S-100B蛋白水平的升高對(duì)以后存在的意識(shí)異?？赡苡蓄A(yù)測(cè)的價(jià)值。

　　2.3 精神疾病

　　Schroeter等[8]用免疫發(fā)光法檢測(cè)20例心理障礙患者及12例健康人血清S-100B 蛋白水平發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者S-100B蛋白水平平均為410ng/L，躁狂癥患者為(130ng/L，160ng/L)，與正常對(duì)照( <100ng/L)比較(P<0.01)，差異有顯著意義。用抗抑郁藥物治療后，S-100B 蛋白降低程度與抑郁癥嚴(yán)重程度有關(guān)。S-100B水平與抑郁癥癥狀呈正相關(guān)(P<0.05)。因此，S-100B蛋白變化可能與星型膠質(zhì)細(xì)胞改變有關(guān)，通過(guò)抗抑郁治療有可能使它恢復(fù)。Rothermund等[9]報(bào)道了26例精神分裂癥患者治療前后血清S-100B蛋白水平的變化。治療前26例患者明顯高于正常對(duì)照組，治療6周后11例恢復(fù)正常，15例無(wú)明顯降低。S-100B 持續(xù)升高的患者治療前后其PANSS(用于調(diào)查精神病理情況)陰性積分均較高。該研究說(shuō)明，S-100B在疾病急性期明顯升高，且持續(xù)升高的S-100B蛋白與陰性征候有關(guān)。

　　2.4 顱內(nèi)感染及功能性疾病

　　S-100B蛋白與多種神經(jīng)性疾病相關(guān)，包括格林- 巴利綜合征、病毒性腦炎、細(xì)菌性腦膜炎、癲癇、Down’s 綜合征、海綿狀腦病、多發(fā)性硬化、Alzheimer’s病、日勒德拉圖雷特綜合征等的血清S-100B 蛋白水平可以增高。在A1zheimer’s 病中它與炎癥介質(zhì)及β- 淀粉樣蛋白(Aβ)三者之間相互作用，參與軸突變性和老年斑的形成，促成了AD 的重要病理變化。S-100B 蛋白檢測(cè)可對(duì)上述疾病的診斷、臨床治療指導(dǎo)及預(yù)后判斷提供一定的參考依據(jù)。

　　3 S-100B蛋白相關(guān)其他疾病

　　3.1 心臟手術(shù)

　　Kanbak等[10]發(fā)現(xiàn)CPB后在全廣度視聽(tīng)試驗(yàn)(VADST)與血清S-100B蛋白濃度之間呈中等度相關(guān)。應(yīng)用動(dòng)脈濾器能明顯減少體外循環(huán)后神經(jīng)精神功能障礙的發(fā)病率，并且S-100B蛋白數(shù)量和持續(xù)時(shí)間也明顯減少，原因是血液中微栓絕大部分被濾過(guò)，明顯減少了大腦微血管梗塞，從而S-100B蛋白水平降低。因此，CPB后檢測(cè)S-100B蛋白血清濃度有助于腦損傷的早期診斷，特別是當(dāng)患者處于昏迷、鎮(zhèn)靜、機(jī)械通氣或血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的情況時(shí)。

　　3.2 腫瘤

　　腫瘤中S-100B蛋白的研究主要集中于惡性黑色素瘤。S-100B蛋白由于腫瘤細(xì)胞代謝、壞死可以被釋放到外周血，用免疫學(xué)方法可以檢測(cè)到其血清水平。Hauschild等[11]檢測(cè)了77例進(jìn)行化學(xué)治療和(或)免疫治療的Ⅳ期黑色素瘤患者的血清S-100B蛋白水平，37例進(jìn)展期患者治療4周后有29例(78%)S-100B 蛋白水平增高，治療8周后有31例(84%)S-100B蛋白水平增高;40例病情穩(wěn)定或恢復(fù)期患者有39 例(98%)S-100B蛋白水平較穩(wěn)定或降低。該研究說(shuō)明，高水平血清S-100B蛋白提示Ⅳ期黑色素瘤在發(fā)展過(guò)程中，且該治療無(wú)效而應(yīng)改用其他治療方法。故S-100B蛋白水平檢測(cè)對(duì)于黑色素瘤的分期、發(fā)展、轉(zhuǎn)移、治療監(jiān)測(cè)及預(yù)后有重要參考價(jià)值。

　　在研究中發(fā)現(xiàn)S-100B蛋白還與系統(tǒng)性紅斑狼瘡，新生兒缺血缺氧性腦病等相關(guān)，但其意義有待于進(jìn)一步研究。隨著S-100B蛋白研究的深入，S-100B蛋白的檢測(cè)成為一種有效的工具。有助于多種疾病的診斷、病情進(jìn)展估計(jì)、治療檢測(cè)及預(yù)后判斷，為臨床醫(yī)師提供更具體的參考資料。繼續(xù)擴(kuò)展研究領(lǐng)域，S-100B 蛋白將有著更為廣闊的應(yīng)用前景。

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