阿斯利康潛力抗血栓藥遭質(zhì)疑

    然而，在CRT一個(gè)關(guān)于抗血小板藥物治療辯論會(huì)上，Kleiman在題為《我為什么對替卡格雷并不熱衷》的報(bào)告中這樣說道：“目前已經(jīng)研發(fā)了這只藥物，并且通過實(shí)驗(yàn)知道了它的有效劑量、重要療效，也了解到它具有可以接受的毒理水平。但我關(guān)心的是，大家由于信奉而對這一產(chǎn)品持有的狂熱追捧程度。因?yàn)槲艺J(rèn)為，狂熱追捧一個(gè)藥物會(huì)導(dǎo)致我們在使用它時(shí)不夠理智和謹(jǐn)慎，這樣很可能削弱藥物本身帶給我們的好處。”

    來自美國杜克臨床研究協(xié)會(huì)的參會(huì)者——Robert Harrington博士對Kleiman的擔(dān)憂表示吃驚，“替卡格雷的數(shù)據(jù)由烏普薩拉臨床研究中心和杜克臨床研究協(xié)會(huì)兩家學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)經(jīng)過仔細(xì)而獨(dú)立的分析后得出。兩家機(jī)構(gòu)的主要研究結(jié)果是同步公開的，研究中較低的死亡率給研究人員留下了極為深刻的印象。”作為PLATO實(shí)驗(yàn)的合作研究人員，他這樣解釋。

    PLATO實(shí)驗(yàn)是在2006～2008年間進(jìn)行的一項(xiàng)包括43個(gè)國家、862個(gè)中心的隨機(jī)、雙盲、多中心研究，共納入18,624例因急性冠脈癥狀而住院的患者。所有患者隨機(jī)給予阿司匹林聯(lián)合替卡格雷或阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷兩種抗血小板治療方案。研究結(jié)果顯示，替卡格雷組與氯吡格雷組相比,能夠明顯降低患者的首要終點(diǎn)事件，包括心肌梗塞、卒中或心血管死亡，而嚴(yán)重出血并發(fā)癥沒有增加。

    在研究中，大的不良反應(yīng)是危及生命的出血現(xiàn)象，兩種藥物之間沒有顯著差異。而一項(xiàng)ONSET/OFFSET研究卻表明，替卡格雷和氯吡格雷的作用方式不同。氯吡格雷對血小板造成不可逆轉(zhuǎn)的影響，因此，血小板在長達(dá)一個(gè)星期內(nèi)都會(huì)維持原狀，但停止替卡格雷治療后，該作用能被很快減弱或逆轉(zhuǎn)，因此在一兩天內(nèi)血小板就會(huì)上升。這種差異對手術(shù)中病人的過量出血是非常重要的。

對依從性不佳者后果很嚴(yán)重

    針對這一研究結(jié)果，Kleiman博士指出，假如患者沒有遵從規(guī)定的給藥方案，當(dāng)少使用1劑時(shí)，替卡格雷組對于血小板抑制的谷濃度仍要高于氯吡格雷組；但當(dāng)少使用3或4劑時(shí)，替卡格雷組患者的血小板抑制水平會(huì)出現(xiàn)大幅降低。

    盡管該研究的調(diào)查人聲明，替卡格雷的抵消作用不會(huì)因?yàn)樯偈褂?劑而很快發(fā)生，因?yàn)檫@樣做非常危險(xiǎn)。但這一解釋沒有完全消除Kleiman博士的顧慮：“替卡格雷半衰期僅12小時(shí)，每天須服藥2次，這對依從性不佳的患者是一種挑戰(zhàn)。畢竟患者不大可能完全遵守這種給藥方式，但這一很有可能發(fā)生的關(guān)鍵因素在PLATO研究中卻沒有被考慮進(jìn)去。”

他認(rèn)為，一個(gè)快速逆轉(zhuǎn)的藥物也許更適合冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)的患者，或擁有多支血管病變并可能會(huì)接受旁路手術(shù)的患者，然而這一優(yōu)點(diǎn)對于使用慢性抗血栓形成藥物的患者來說不太適合。

    據(jù)Kleiman博士估計(jì)，約20%接受氯吡格雷治療的患者沒有完全堅(jiān)持給藥方案，而這些患者在使用替卡格雷時(shí)也不可能嚴(yán)格按照規(guī)定劑量使用。對于一個(gè)快速逆轉(zhuǎn)的藥物來說，直接停藥很可能使患者很快發(fā)生心肌梗塞和中風(fēng)。

    來自蓋辛格醫(yī)學(xué)中心的Peter Berger博士也認(rèn)為，對于患者不服從給藥方案而潛在的治療危險(xiǎn)是替卡格雷大的使用擔(dān)憂。“至于少用幾劑會(huì)導(dǎo)致何種狀況發(fā)生，PLATO研究沒有提供相應(yīng)信息。事實(shí)上，當(dāng)少用1劑替卡格雷時(shí)，血小板抑制的谷濃度水平并不能穩(wěn)定地維持在較高的狀態(tài)，而當(dāng)少用多劑替卡格雷時(shí)則是十分危險(xiǎn)的。”他們將在該產(chǎn)品批準(zhǔn)后登記時(shí)，“提供出患者不服從給藥方案的相關(guān)數(shù)據(jù)”。

低死亡率亟待解釋

    在PLATO研究中，與氯吡格雷相比，由替卡格雷所造成的、與冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)無關(guān)的主要出血事件有較高的發(fā)生率，其中也包括一些致命的顱內(nèi)出血。但在所有出血事件中，替卡格雷組患者的死亡率明顯要低。出血是死亡發(fā)生的重要前提，也是增加死亡率的主要原因。然而到目前為止，研究者還無法從眾多復(fù)雜的研究結(jié)果中總結(jié)出替卡格雷能夠降低過量出血的真正原因。Kleiman說：“這需要一個(gè)合理的解釋。至今還沒有一種抗血小板藥物能如此明顯減少副作用的發(fā)生，因此，替卡格雷既讓人震驚，同時(shí)又愛不釋手，確實(shí)令人難以置信。”與此同時(shí)，Kleiman也認(rèn)為，不能用患者總體的心肌梗塞范圍較少來解釋當(dāng)前這一研究結(jié)果。

    對于Kleiman的說法，Berger表示理解，他也對“（替卡格雷的）試驗(yàn)結(jié)果感到驚詫，也認(rèn)為目前很難對此完全作出解釋”，但他并不贊同由于無法闡釋原因就對該產(chǎn)品的優(yōu)越性持否定態(tài)度。他指出，阿斯利康公司正在對替卡格雷開展更多試驗(yàn)，用以探詢和擴(kuò)展其適應(yīng)癥，這些研究也將更加清楚地表明哪種類型的患者是該產(chǎn)品適用的人群。

    來自杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的Sunil Rao博士也表示，雖然關(guān)于“替卡格雷為何具有良好治療效果”的問題尚待闡明，卻有充分的理由為PLATO的研究結(jié)果興奮鼓舞，而且目前為止沒有人能理直氣壯地提出駁斥的理由。

謹(jǐn)慎使用是關(guān)鍵

    盡管有著上述種種爭議，但由于30%左右的患者對氯吡格雷不敏感，而隨著替卡格雷這一新化合物的出現(xiàn)，很多患者都會(huì)得到有效的治療保障。

    基于此，Berger給出建議，對于那些用以藥物洗脫支架為主的介入技術(shù)進(jìn)行治療的患者來說，由于長期使用氯吡格雷而造成依從性較差，這類患者應(yīng)該避免使用替卡格雷進(jìn)行治療。Harrington博士也認(rèn)為，“如果能夠獲得批準(zhǔn)，替卡格雷應(yīng)當(dāng)在與其試驗(yàn)類似的條件下使用，事實(shí)上，所有藥物的使用都應(yīng)當(dāng)遵循這一原則。與此同時(shí)，氯吡格雷和普拉格雷在與其試驗(yàn)類似的條件下仍然會(huì)是重要的治療選擇。”

    Rao博士希望，一旦該藥物獲得批準(zhǔn)，并被當(dāng)作常規(guī)的臨床藥物，醫(yī)師們在使用它時(shí)應(yīng)找到更好的治療方案和解決措施。比如，在PLATO研究中，與氯吡格雷相比，接受替卡格雷治療的患者更容易出現(xiàn)呼吸困難。因此，使用該產(chǎn)品的患者很可能需要相應(yīng)的診斷檢測和急診就診。

    后，Kleiman總結(jié)說，臨床醫(yī)師之所以會(huì)對替卡格雷表現(xiàn)出極大的熱情，主要是對氯吡格雷以及普拉格雷會(huì)造成出血危險(xiǎn)的過度反應(yīng)所致。然而，出血率通常是以一定時(shí)間內(nèi)發(fā)生的頻率來統(tǒng)計(jì)的。因此，假如長期使用某種藥物，發(fā)生出血的可能性會(huì)很高。“想想看，GP Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑阿昔單抗（abciximab）的早期臨床研究就像是在經(jīng)歷一場‘血浴’，然而，那個(gè)時(shí)代早已一去不復(fù)返了，如今臨床醫(yī)師和研究者已經(jīng)在使用中掌握了如何降低出血的發(fā)生危險(xiǎn)，因此，我相信氯吡格雷和普拉格雷也會(huì)有這樣一天的。”他樂觀地說。