重啟癌細(xì)胞的凋亡過程，為抗癌藥物設(shè)計(jì)提供全新策略

癌細(xì)胞是由正常細(xì)胞惡化而來，具有有無限增殖、可轉(zhuǎn)化和易轉(zhuǎn)移三大特點(diǎn)。歸根結(jié)底，癌細(xì)胞的關(guān)鍵基因發(fā)生突變，并重編程數(shù)千個(gè)相關(guān)基因的表達(dá)，以此促進(jìn)細(xì)胞快速生長并阻斷誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的途徑。 在過去的數(shù)十年里，驅(qū)動惡性細(xì)胞增殖、生存、侵襲和轉(zhuǎn)移的突變基因已經(jīng)在多種癌癥中被確定。此外，獨(dú)立研究也已經(jīng)確定了為了人體的利益而清除有害細(xì)胞的程序性死亡途徑。但遺憾的是，這些死亡途徑在癌細(xì)胞中似乎因各種各樣的原因而失效。因此，如果通過某種方式重新激活癌細(xì)胞的死亡途徑，就能清除腫瘤。該研究將一種通過抑制各種基因的轉(zhuǎn)錄來促進(jìn)癌癥的蛋白質(zhì)——BCL6——轉(zhuǎn)化為轉(zhuǎn)錄激活劑的一部分，由此生成一類新的化合物以殺死癌細(xì)胞。這一發(fā)現(xiàn)將為設(shè)計(jì)新型抗癌藥物提供了新的策略，為癌癥治療開辟了新的道路。

BCL6 是生發(fā)中心B細(xì)胞的主要調(diào)節(jié)因子，這種細(xì)胞在正常的免疫反應(yīng)中產(chǎn)生，但也是一種稱為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）的癌癥的起源細(xì)胞。更具體地說，BCL6直接抑制編碼細(xì)胞周期抑制因子的基因，這些基因參與一種被稱為細(xì)胞凋亡的程序性細(xì)胞死亡形式。 此外，BCL6通過抑制轉(zhuǎn)錄抑制蛋白BLIMP-13的編碼基因，阻止生發(fā)中心B細(xì)胞不可逆地分化為漿細(xì)胞，從而維持生發(fā)中心B細(xì)胞的特性。然而，BCL6在DLBCL中經(jīng)常失調(diào)，從而導(dǎo)致這種癌細(xì)胞處于高度增殖狀態(tài)。 在這項(xiàng)研究中，Sai Gourisankar 博士及其同事決定嘗試通過化學(xué)誘導(dǎo)臨近（CIP）的概念來改變BCL6的轉(zhuǎn)錄作用。CIP利用了細(xì)胞生物學(xué)的一個(gè)核心原理，即細(xì)胞調(diào)節(jié)通常涉及兩種不同蛋白質(zhì)相互靠近的誘導(dǎo)機(jī)制。

事實(shí)上，誘導(dǎo)臨近是許多生物調(diào)控形式的基礎(chǔ)，包括受體功能、翻譯后修飾、轉(zhuǎn)錄調(diào)控和表觀遺傳調(diào)控等等。近年來，這一過程也被改造、開發(fā)應(yīng)用于基礎(chǔ)研究和臨床治療，例如PROTAC技術(shù)，利用人工設(shè)計(jì)的二聚體小分子結(jié)合靶蛋白并將其引導(dǎo)到蛋白酶體中降解。從這一點(diǎn)來看，利用CIP重新激活細(xì)胞凋亡以殺死癌細(xì)胞也是切實(shí)可行的。 在這項(xiàng)發(fā)表于 Nature 的新研究中，研究團(tuán)隊(duì)合成了一種二聚體小分子化合物，一端為BCL結(jié)合分子，另一端為BRD4結(jié)合分子，BRD4是一種激活轉(zhuǎn)錄的蛋白質(zhì)。這種的化合物可以結(jié)合BRD4和BCL6形成復(fù)合物，以此利用BRD4激活通常被BCL6沉默的基因表達(dá)。研究團(tuán)隊(duì)將這種全新的化合物命名為轉(zhuǎn)錄/表觀遺傳化學(xué)臨近誘導(dǎo)因子1 （TCIP1） 。

正如預(yù)期的那樣，TCIP1處理的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）細(xì)胞系上調(diào)了了數(shù)百個(gè)基因的表達(dá)，其中許多基因已知是BCL6的靶標(biāo)。更令人興奮的是，TCIP1在體外能有效殺死表達(dá)BCL6的DLBCL細(xì)胞，這表明TCIP1可以作為一種潛在的新型抗癌藥物。 值得一提的是，目前已經(jīng)鑒定出許多化合物可以抑制或降解BCL6，從而減輕其靶基因的抑制并在體外殺死DLBCL細(xì)胞。然而，由于這些化合物通過“功能喪失”機(jī)制起作用，它們可能需要幾乎完全抑制BCL6才能有效。相比之下，TCIP1使用“功能增益”機(jī)制，這意味著只需要一小部分細(xì)胞BCL6參與就可以發(fā)揮作用。這可能有助于治療難以獲得高藥物濃度的體積龐大但血管化不良的腫瘤。

研究團(tuán)隊(duì)還觀察到，除了上調(diào)許多腫瘤抑制基因的表達(dá)外，TCIP1還下調(diào)MYC（一種編碼轉(zhuǎn)錄因子的促腫瘤基因）及其許多轉(zhuǎn)錄靶點(diǎn)——這可能是該藥物對淋巴瘤細(xì)胞異常毒性的原因。TCIP1下調(diào)MYC的機(jī)制尚不清楚，但一種可能性是該化合物上調(diào)BCL6靶點(diǎn)BLIMP-1，BLIMP-1隨后抑制MYC；又或者，TCIP1可能將BCL6招募到一些BRD4靶向基因上，包括MYC，從而抑制它們的表達(dá)。

有趣的是，TCIP方法還具有普遍適用性，而不局限于BCL6這一種腫瘤調(diào)控因子。在癌癥中，許多轉(zhuǎn)錄因子經(jīng)常失調(diào)，但與BCL6不同的是，大多數(shù)這些因子激活相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄過程。因此，任何設(shè)計(jì)用于靶向這些因子的TCIP都需要招募轉(zhuǎn)錄抑制因子。這種多樣性發(fā)展也許多造就一種壯觀景象——TCIP的發(fā)展只會受到癌癥生物學(xué)家的想象力和創(chuàng)造力的限制，它擁有無限可能。

總而言之，這項(xiàng)新研究將強(qiáng)調(diào)了二聚體小分子化合物TCIP1作為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）乃至更廣泛的癌癥類型的治療潛力，在未來或可成為一種新型抗癌藥物。然而，鑒于TCIP1的復(fù)雜機(jī)制，接下來仍需要經(jīng)過仔細(xì)的實(shí)驗(yàn)審查，以辨別這種新型化合物如何改變基因表達(dá)和生物學(xué)結(jié)果，以及這種藥物在人體中的安全性如何，是否會有嚴(yán)重的副作用，這些問題都亟待解決。