發(fā)現(xiàn)腸源性巨噬細(xì)胞與心臟驟停后的腸損傷與腦損傷相關(guān)
文章來源：健康界發(fā)布日期：2025-03-18瀏覽次數(shù)：2 腦損傷是心臟驟停患者死亡和殘疾的主要原因,浸潤性巨噬細(xì)胞引發(fā)的神經(jīng)炎癥起著關(guān)鍵作用。
南方醫(yī)科大學(xué)黃凱濱及潘速躍共同通訊在Cellular & Molecular Immunology 在線發(fā)表題為"Gut-derived macrophages li[x]nk intestinal damage to brain injury after cardiac arrest through TREM1 signaling"的研究論文。該研究試圖闡明心臟驟停/心肺復(fù)蘇(CA/CPR)后巨噬細(xì)胞浸潤大腦的來源及其作用機(jī)制。將野生型或光轉(zhuǎn)化型Cd68-Cre:R26-LSL-KikGR小鼠進(jìn)行10分鐘CA/心肺復(fù)蘇術(shù),并評估腸道來源的巨噬細(xì)胞向大腦中的遷移。通過轉(zhuǎn)錄組測序確定巨噬細(xì)胞浸潤大腦的關(guān)鍵促炎信號,觸發(fā)髓樣細(xì)胞上表達(dá)的受體1(TREM1)。
藥物干預(yù)后,進(jìn)一步評估TREM1對CA/CPR后腦損傷的影響。16S rRNA測序檢測CA/CPR后腸道菌群失調(diào)。通過光轉(zhuǎn)化實驗,作者發(fā)現(xiàn)來源于小腸的巨噬細(xì)胞浸潤大腦,并在CA/CPR后引發(fā)繼發(fā)性腦損傷中起關(guān)鍵作用。浸潤性外周巨噬細(xì)胞上調(diào)TREM1水平,作者通過靶向TREM1的藥物干預(yù)進(jìn)一步揭示了腸道來源的TREM1巨噬細(xì)胞在CA/CPR后腦損傷中的關(guān)鍵作用。此外,在CA患者中觀察到TREM1+表達(dá)上調(diào)與不良神經(jīng)預(yù)后密切相關(guān)。從機(jī)制上講,CA/CPR早期導(dǎo)致腸桿菌大量擴(kuò)增,通過釋放脂多糖激活巨噬細(xì)胞上的Toll樣受體4點燃腸道TREM1信號傳導(dǎo)。該研究揭示了CA/CPR后腸道和大腦之間的基本串?dāng)_,并強(qiáng)調(diào)了靶向小腸來源巨噬細(xì)胞的TREM1+在減輕CA/CPR后腦損傷中的潛力。
心臟驟停(CA)后腦損傷是全球死亡的重要原因。冠狀動脈后腦損傷的病理生理學(xué)為冠狀動脈期間腦血流立即停止導(dǎo)致原發(fā)性損傷,以及復(fù)蘇后數(shù)小時至數(shù)日發(fā)生繼發(fā)性損傷。過度的神經(jīng)炎癥在CA后的繼發(fā)性腦損傷中起著重要作用,導(dǎo)致累積性神經(jīng)元死亡和不良神經(jīng)預(yù)后。盡管駐留在大腦的小膠質(zhì)細(xì)胞是神經(jīng)炎癥的早期產(chǎn)生者和組織損傷的有效效應(yīng)物,但持續(xù)的炎癥狀態(tài)與累積性腦損傷一致,表明外周免疫細(xì)胞同樣參與其中。已有研究報道,在心臟驟停/心肺復(fù)蘇(CA/CPR)后,大量外周巨噬細(xì)胞浸潤大腦,放大神經(jīng)炎癥并加重腦損傷。然而,這些巨噬細(xì)胞的來源及其作用機(jī)制仍知之甚少。
小腸儲存許多巨噬細(xì)胞,極易發(fā)生缺血/再灌注損傷。此外,腸道巨噬細(xì)胞不斷得到循環(huán)單核細(xì)胞的補(bǔ)充,尤其是在炎癥或其他條件下。缺血性中風(fēng)后,腸道巨噬細(xì)胞從小腸遷移到大腦,加重腦炎損傷。與由交感神經(jīng)血管收縮引起的缺血性中風(fēng)后腸道損傷不同,CA/CPR除激活交感神經(jīng)輸入外,還可直接導(dǎo)致腸缺血/再灌注(II/R)損傷,甚至延長腸道灌注不足。事實上,CA/CPR模型大鼠和臨床CA患者都會發(fā)生嚴(yán)重的小腸損傷,并且與多器官功能障礙和死亡相關(guān)。然而,尚不清楚來源于小腸的巨噬細(xì)胞是否浸潤大腦及其如何導(dǎo)致CA/CPR后腦損傷。
該研究旨在研究腸道來源的巨噬細(xì)胞在CA/CPR后腦損傷中的作用。使用光轉(zhuǎn)化小鼠,作者觀察到腸道來源的巨噬細(xì)胞在CA/CPR或II/R后遷移到大腦。使用熒光激活細(xì)胞分選(FACS)排除了其他外周器官缺血/再灌注對腦損傷的干擾,以識別II/R模型小鼠大腦中浸潤的巨噬細(xì)胞?；谵D(zhuǎn)錄組測序,進(jìn)一步確定了髓樣細(xì)胞上表達(dá)的觸發(fā)受體1(TREM1),這是一種在浸潤巨噬細(xì)胞中上調(diào)的促炎分子,是連接腸道和腦損傷的信號分子。阻斷TREM1限制了腸道來源的巨噬細(xì)胞向大腦的運輸,并減輕了CA/CPR小鼠的腸道和腦損傷,而增加TREM1表達(dá)則具有相反的效果。從機(jī)制上講,該研究表明CA/CPR導(dǎo)致腸桿菌的快速擴(kuò)增,導(dǎo)致脂多糖(LPS)的釋放和Toll樣受體4(TLR4)的不受控激活,從而激活TREM1信號傳導(dǎo)。該研究表明TREM1是治療CA患者的潛在靶點,具有臨床意義。
