AI首“從零開始”設計蛋白酶

他們首利用人工智能（AI）技術，從零開始設計了具有復雜活性位點的絲氨酸水解酶。這項成就標志著酶工程領域的一個重要里程碑，表明現(xiàn)在人們有能力設計出具有天然酶活性的酶，并且這些人工設計的酶還具備實際應用潛力。

傳統(tǒng)方法在設計能夠催化特定化學反應的酶時，面臨巨大挑戰(zhàn)，主要是因為將活性位點整合到預先存在的蛋白質(zhì)結構中時，往往會受到結構靈活性和活性位點預組織程度的限制，從而影響催化效率。盡管化學手段可以在一定程度上克服這些問題，但初計算設計的酶效率仍遠低于天然酶。

然而，隨著深度學習技術的發(fā)展，為從頭設計蛋白質(zhì)提供了可能，尤其是對于那些擁有復雜活性位點的蛋白質(zhì)，如絲氨酸水解酶——這是已知大的一類酶家族之一。貝克團隊此次引入了一種名為PLACER（蛋白質(zhì)—配體原子構象集合再現(xiàn)）的新型機器學習網(wǎng)絡，該網(wǎng)絡通過分析蛋白質(zhì)骨架、氨基酸特性和結合分子的化學結構，來預測酶活性位點的精確原子排列。

團隊采用了名為RFdiffusion的技術來創(chuàng)建含有復雜催化位點的蛋白質(zhì)，并使用PLACER評估這些蛋白質(zhì)的活性位點組織情況。他們成功設計出了功能性絲氨酸水解酶，這些酶僅需小化的活性位點規(guī)范就能有效地催化酯水解反應。此外，這種方法還在低通量篩選過程中發(fā)現(xiàn)了5種全新的酶折疊方式，這些方式不同于任何已知的天然絲氨酸水解酶中的折疊，極大地擴展了這一古老酶家族的結構多樣性。

這項研究不僅代表了從頭設計酶的重大進步，也為開發(fā)更高效的催化劑開辟了新途徑，同時對理解和擴展酶的功能性具有重要意義。