B細(xì)胞終結(jié)者，精抗癌戰(zhàn)士

在抗腫瘤藥物的璀璨星空中，利妥昔單抗無疑是那顆為奪目的星辰之一。近期，國家藥典委員會正征求關(guān)于《利妥昔單抗注射液國家藥品標(biāo)準(zhǔn)草案》的公示意見，此舉標(biāo)志著利妥昔單抗注射液的質(zhì)量與安全標(biāo)準(zhǔn)即將迎來國家 級別的權(quán)威規(guī)范，對于確保該藥品在臨床應(yīng)用中的療效與安全性具有重要意義。

作為生物科技領(lǐng)域的“B細(xì)胞克星”與“抗癌精狙擊手”，利妥昔單抗不僅開創(chuàng)了全球首抗腫瘤單克隆抗體藥物的先河，更在國內(nèi)率先成為被納入集中采購的生物類似藥，持續(xù)占據(jù)醫(yī)藥領(lǐng)域的熱議焦點(diǎn)。

其成功問世，不僅標(biāo)志著腫瘤靶向治療新時代的開啟，也為后續(xù)藥物研發(fā)樹立了里程碑式的典范。本文對利妥昔單抗注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)主要內(nèi)容及國內(nèi)上市審批情況進(jìn)行了分析。

1、利妥昔單抗作用機(jī)制

利妥昔單抗（Rituximab，商品名：美羅華 MabThera）是一種創(chuàng)新的人-鼠嵌合型單克隆抗體，其活性成分即為利妥昔單抗本身。該抗體由人類IgG1的恒定區(qū)與小鼠的可變區(qū)序列精妙結(jié)合而成，能夠高度特異性地識別并結(jié)合B細(xì)胞表面的CD20抗原。值得注意的是，CD20抗原在超過95%的B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞上呈現(xiàn)高密度表達(dá)，而在正常組織中幾乎不表達(dá)，這一特性使其成為B淋巴細(xì)胞瘤免疫靶向治療的靶點(diǎn)。

利妥昔單抗的結(jié)構(gòu)獨(dú)特，包含兩條由213個氨基酸組成的輕鏈和兩條由451個氨基酸構(gòu)成的重鏈，這些鏈段協(xié)同作用，與CD20抗原發(fā)生精確且強(qiáng)有力的結(jié)合。這種結(jié)合不僅觸發(fā)了機(jī)體的免疫反應(yīng)，還導(dǎo)致了表面表達(dá)CD20抗原的B淋巴細(xì)胞的溶解與清除，從而在抗癌戰(zhàn)場上展現(xiàn)出精“狙擊手”的風(fēng)采。

目前，抗CD20單克隆抗體產(chǎn)品已顯示出良好的臨床療效并得到廣泛應(yīng)用。大量研究表明，CD20單抗與B細(xì)胞淋巴瘤表面抗原結(jié)合后，主要通過補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用（CDC）及抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC），將腫瘤細(xì)胞裂解。ADCC效應(yīng)是CD20單抗殺傷腫瘤靶細(xì)胞的重要機(jī)制之一。

CD20單抗與B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞表面的CD20抗原結(jié)合后，導(dǎo)致抗體Fc段構(gòu)象改變并與細(xì)胞毒效應(yīng)細(xì)胞表面上表達(dá)的FcRyIIIa（CD16）結(jié)合，從而激發(fā)NK、巨噬細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞的殺傷活性，釋放穿孔素和顆粒酶，對腫瘤靶細(xì)胞進(jìn)行殺傷，利妥昔單抗的作用機(jī)制主要包括：

• 直接殺傷腫瘤B細(xì)胞：利妥昔單抗與CD20抗原結(jié)合后，能夠阻止CD20的生理功能，導(dǎo)致B細(xì)胞受體的內(nèi)化和降解，激活細(xì)胞凋亡途徑，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡。

• 體依賴的細(xì)胞毒作用（CDC）：抗體結(jié)合補(bǔ)體系統(tǒng)，導(dǎo)致細(xì)胞膜損傷，起細(xì)胞溶解。

• 抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）：通過NK細(xì)胞等免疫細(xì)胞表面的Fc受體識別抗體的Fc段，釋放細(xì)胞毒性物質(zhì)，殺傷腫瘤細(xì)胞。

• 影響免疫細(xì)胞功能：除了直接殺傷B細(xì)胞外，利妥昔單抗還可能影響T細(xì)胞的功能，調(diào)節(jié)整個免疫系統(tǒng)。

利妥昔單抗的臨床應(yīng)用已經(jīng)從淋巴瘤擴(kuò)展到某些自身免疫性疾病的治療，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等。

2、我國利妥昔單抗商業(yè)化生產(chǎn)批準(zhǔn)情況

利妥昔單抗（Rituximab）由美國基因泰克公司（Genentech）原研，于1997年獲得美國食品與藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，是首以CD20為靶點(diǎn)獲得了美國FDA批準(zhǔn)上市的腫瘤靶向藥物，它的獲批不僅標(biāo)志著腫瘤靶向治療新時代的開啟，更為淋巴瘤患者帶來了新的希望。

2000年，利妥昔單抗在中國上市，標(biāo)志著利妥昔單抗正式進(jìn)入中國市場，用于治療非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴細(xì)胞白血病。

截至2024年10月底，國內(nèi)已有4家企業(yè)生產(chǎn)的利妥昔單抗注射液獲批上市，包括復(fù)宏漢霖的漢利康、信達(dá)生物的達(dá)伯華、正大天晴的得利妥以及中國生物的生利健。其中，復(fù)宏漢霖的漢利康有兩個規(guī)格的產(chǎn)品獲批。這些產(chǎn)品的上市為患者提供了更多的治療選擇，同時也促進(jìn)了市場競爭。

3、利妥昔單抗注射液的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

利妥昔單抗注射液由高效表達(dá)CD20抗原的小鼠/人嵌合單克隆抗體基因的中國倉鼠卵巢（CHO）細(xì)胞，經(jīng)細(xì)胞培養(yǎng)和分離純化后獲得的利妥昔單克隆抗體制成。該注射液的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)涵蓋多個檢測項目，包括外觀、鑒別、pH值、澄清度、滲透壓摩爾濃度、可見異物、不溶性微粒、裝量、純度與雜質(zhì)、聚山梨酯80含量（如有）、細(xì)菌內(nèi)毒素、無菌性、異常毒性、生物學(xué)活性和含量測定等。利妥昔單抗注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)摘錄如下表。

4、結(jié)語

利妥昔單抗如被正式納入2025版《中國藥典》，可能對藥企產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。

首先，市場競爭加劇，因為該藥品的質(zhì)量和安全性得到了國家別的認(rèn)可，吸引了更多藥企進(jìn)入市場，為患者提供了更多治療選擇。其次，納入藥典的藥品可能獲得國家醫(yī)保支持，降低患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，增加藥品銷量，但也可能面臨價格壓力。同時，藥企需要提升生產(chǎn)和質(zhì)量控制水平，以滿足《中國藥典》對藥品質(zhì)量的嚴(yán)格要求。

此外，面對激烈的市場競爭，藥企可能會加大研發(fā)投入，尋求創(chuàng)新和差異化的產(chǎn)品，以獲得市場優(yōu)勢。被納入《中國藥典》意味著藥品的市場準(zhǔn)入門檻提高，藥企需要確保其產(chǎn)品合規(guī)，這對企業(yè)的合規(guī)性和市場準(zhǔn)入策略提出了更高要求。

總之，利妥昔單抗納入《中國藥典》對藥企而言既是機(jī)遇也是挑戰(zhàn)，企業(yè)需積極應(yīng)對。