趨化因子系統(tǒng)參與調(diào)節(jié)細(xì)胞遷移、粘附、定位和細(xì)胞間相互作用,作用于腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞調(diào)節(jié)二者細(xì)胞活動,高度參與腫瘤的發(fā)展過程。根據(jù)腫瘤發(fā)生過程中所處的階段、免疫細(xì)胞的活化狀態(tài)、效應(yīng)與調(diào)控反應(yīng)間的平衡以及趨化因子受體在效應(yīng)靶細(xì)胞和調(diào)節(jié)性靶細(xì)胞上的相對表達(dá),趨化因子會表現(xiàn)出促腫瘤和抗腫瘤兩種效應(yīng),甚至同一趨化因子作用于不同細(xì)胞,具有兩種截然相反的效應(yīng)。
一、促瘤效應(yīng)趨化因子
1. CCL2:通過CCL2-CCR2軸募集腫瘤相關(guān)免疫抑制細(xì)胞;介導(dǎo)腫瘤與腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)相互作用,提高腫瘤干細(xì)胞特性、轉(zhuǎn)移能力和治療抵抗。
2. CXCL1/CXCL8:通過CXCL1/CXCL8-CXCR2軸募集腫瘤相關(guān)免疫抑制細(xì)胞。
3. CXCL12:通過CXCR4-CXCL12軸促進(jìn)TAM分化為血管周圍TAM細(xì)胞,提高血管通透性,使腫瘤細(xì)胞向血管內(nèi)浸潤;實體瘤增加骨髓基質(zhì)細(xì)胞中CXCL12的表達(dá),導(dǎo)致表達(dá)CXCR4的髓樣細(xì)胞積聚,影響免疫細(xì)胞的發(fā)育成熟,CXCR4-CXCL12軸參與Treg向骨髓的遷移。
4. CCR4:在腫瘤微環(huán)境(TME)中募集調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)。
5. CCR6:促進(jìn)Treg細(xì)胞在TME原位增殖。
6. CCR8:在TME內(nèi)DC細(xì)胞附近募集Treg,并通過抗原識別使Treg具有免疫抑制作用;通過CCR8-CCL1軸增加Foxp3表達(dá)維持Treg細(xì)胞的免疫抑制能力。
7. CCR4+Th2、CCR6+Th17、CXCR3+Th1、CXCR5+Tfh,以上4類趨化因子受體分別在不同細(xì)胞中的表達(dá),與Treg抑制功能有一定相關(guān)性。
二、抗瘤效應(yīng)趨化因子
1. XCL1:通過XCL1-XCR1軸介導(dǎo)cDC1細(xì)胞向腫瘤募集,促進(jìn)cDC1與CD8+T細(xì)胞相互作用,促使T細(xì)胞擴(kuò)增和獲得效應(yīng)器功能。
2. CXCL11:其表達(dá)與髓源性抑制細(xì)胞(MDSCs)的豐度和CD8+T細(xì)胞浸潤程度成反比。
3. CCR7:介導(dǎo)cDC1和cDC2細(xì)胞從腫瘤向TDLN遷移,啟動T細(xì)胞的效應(yīng)功能。
4. CCL21:介導(dǎo)T細(xì)胞和DC細(xì)胞向腫瘤引流淋巴結(jié)(TDLN)募集,其表達(dá)減少會影響免疫細(xì)胞群定位,可能導(dǎo)致T細(xì)胞活性降低。
5. CX3CR1:CD8+T細(xì)胞接收到CX3CR1信號才能發(fā)揮抗腫瘤作用。
三、雙效應(yīng)趨化因子
1. CCR5:CCR5-CCL5軸介導(dǎo)cDC1向腫瘤募集,能同時募集Treg細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞;調(diào)控TAM表型和功能,介導(dǎo)腫瘤與TAM相互作用,提高腫瘤肝細(xì)胞性、轉(zhuǎn)移能力、治療抵抗
2. CXCR3:CXCR3-CXCL9/CXCL10軸也能同時募集Treg和CD8+T細(xì)胞;使干細(xì)胞樣TCF-1+細(xì)胞向cDC1細(xì)胞募集、在TME中重激活和通過接觸IL-2獲得效應(yīng)器功能;調(diào)控免疫效應(yīng)細(xì)胞在腫瘤附近的定位。
四、藥物開發(fā)
一些趨化因子的研究進(jìn)入了臨床階段,但總體而言療效不好。
1. CXCR3-CXCL9/10/11:IFN-γ是該趨化因子軸的主要驅(qū)動因素,聯(lián)用可以增加效應(yīng)細(xì)胞浸潤;瘤內(nèi)注射CXCL9/10/11等配體或者表達(dá)配體的溶瘤病毒,增加效應(yīng)細(xì)胞浸潤。
3. CXCR4:使用其拮抗劑 AMD3100, BL-8040可以促進(jìn)腫瘤的T細(xì)胞浸潤。
4. CCR4-CCL22/17:用于阻斷該軸介導(dǎo)的Treg募集的策略,包括阻斷抗體、siRNAs和拮抗劑:
(1)CCR4抗體:mogamulizumab (KW-0761)是一種人源化、糖工程IgG1κ單克隆抗體,通過ADCC靶向表達(dá)CCR4的細(xì)胞。臨床試驗結(jié)果顯示它可以消除淋巴瘤中Treg的積累。
(2)CCR4小分子抑制劑:FLX475和RPT193,F(xiàn)LX475聯(lián)合派姆單抗治療晚期或轉(zhuǎn)移性癌癥的1/2期臨床試驗(NCT03674567)已經(jīng)完成,但尚未被報道;此外GSK 的(GSK2239633) 和AstraZeneca的(AZD-1678,AZD-2098) 也是CCR4的小分子抑制劑。
5. CCL2-CCR2:阻斷CCL2-CCR2,可以抑制MDSCs的浸潤:
(1)抗CCR2抗體:MLN1202,治療骨轉(zhuǎn)移(NCT01015560)。
(2)CCR2小分子抑制劑:PF-04136309,聯(lián)合白蛋白-紫杉醇/吉西他濱治療中期靜態(tài)PDA患者的1b期試驗顯示,外周血中炎癥性單核細(xì)胞(IM)減少,而沒有在骨髓中積累。但與標(biāo)準(zhǔn)化療相比,CCR2抑制也會導(dǎo)致肺毒性增加。在另一項1b期試驗中PF-04136309和葉酸,不同的標(biāo)準(zhǔn)化療方案(邊緣可切除和局部晚期胰腺癌),是安全的,減少單核細(xì)胞從骨髓,TAM浸潤原發(fā)腫瘤,導(dǎo)致高于預(yù)期的客觀反應(yīng)率(49%)。
(3)CCR2拮抗劑:CCX872 ,用于治療胰腺癌,總生存率提高(18個月時29%Vs18.6%)。
6. CCR5:CCR5拮抗劑Maraviroc,在體外模型中將巨噬細(xì)胞重新極化為免疫活性表型。目前還在招募的臨床試驗是卒中后認(rèn)知障礙:NCT04966429 Safety and Efficacy of Maraviroc in Post-stroke Cognitive Impairment Phase2
7. CXCR1/CXCR2-CXCL8:阻斷該軸,抑制腫瘤生長:
(1)CXCR1/2抑制劑:Reparixin是一種臨床級抑制劑,可在體外抑制乳腺癌的生長。
(2)CXCR1/2的小分子拮抗劑:包括SCH479833和SCH527123,在乳腺癌、CRC、自發(fā)性結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移和黑色素瘤的異種移植模型中具有抗腫瘤活性。
(3)CXCL8阻斷抗體:ABX-CXCL8,在異種移植模型中抑制黑色素瘤的生長。
總體如麻省總醫(yī)院Andrew D. Luster教授所言,趨化因子和趨化因子受體很難作為治療靶點進(jìn)行開發(fā)...