c-Kit是mast cell的重要靶點(diǎn)，也是造血干細(xì)胞的靶點(diǎn)，此前已在腫瘤學(xué)和血液學(xué)研究了相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間并成功應(yīng)用，近年來發(fā)現(xiàn)該靶點(diǎn)在治療過敏性疾病和自體免疫疾病領(lǐng)域仍具有巨大潛力，是開發(fā)新的治療策略的重要靶點(diǎn)。

靶點(diǎn)簡(jiǎn)介

c-Kit激酶（CD117）是人體中眾多酪氨酸激酶中的一種，其本質(zhì)是一種跨膜蛋白。其作用機(jī)制涉及細(xì)胞信號(hào)通路的調(diào)控，廣泛參與細(xì)胞的增殖、存活和分化等過程。

c-Kit蛋白由胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)三部分組成。

胞外結(jié)構(gòu)域：c-Kit蛋白的N端包含五個(gè)免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域（Ig樣結(jié)構(gòu)域）。前面三個(gè)Ig樣結(jié)構(gòu)域主要負(fù)責(zé)與配體干細(xì)胞因子（SCF）的結(jié)合，而第4和第5個(gè)結(jié)構(gòu)域則參與受體的二聚化。

跨膜區(qū)域：c-Kit的跨膜區(qū)是一個(gè)含有跨膜螺旋的結(jié)構(gòu)，負(fù)責(zé)將信號(hào)傳遞到細(xì)胞內(nèi)，這個(gè)區(qū)域以穿膜的形式嵌入細(xì)胞膜。

胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域：c-Kit蛋白的N端包含五個(gè)免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域（Ig樣結(jié)構(gòu)域）。前面三個(gè)Ig樣結(jié)構(gòu)域主要負(fù)責(zé)與配體干細(xì)胞因子（SCF）的結(jié)合，而第4和第5個(gè)結(jié)構(gòu)域則參與受體的二聚化。

c-Kit的功能異常，如突變或過度表達(dá)，會(huì)導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生，尤其是惡性腫瘤。

靶向藥物在研進(jìn)展

目前已有多款c-kit靶點(diǎn)的小分子藥物上市，如達(dá)沙替尼，適應(yīng)癥是白血病(CML）；伊馬替尼用于CML和胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）。

此外，多款在研藥物進(jìn)入臨床研究階段，如Bezuclastinib（PLX-9486）、KTN-0158、BLU-263、JSP-191、CDX-0159等藥物在進(jìn)行臨床研究，其中Bezuclastinib、Barzolvolimab、BLU-263 進(jìn)展較快已進(jìn)入Ⅲ期階段，國(guó)內(nèi)首針對(duì)c-kit靶點(diǎn)的慢性自發(fā)性蕁麻疹候選藥物QX013N處于I臨床階段。

Bezuclastinib是小分子c-Kit抑制劑，首適應(yīng)癥為胃腸道間質(zhì)瘤。Cogent Biosciences于2024年9月3日提供正在進(jìn)行的其潛在的同類佳KIT突變抑制劑bezuclastinib的注冊(cè)導(dǎo)向臨床試驗(yàn)的幾項(xiàng)更新，其中針對(duì)胃腸道間質(zhì)瘤的3期PEAK試驗(yàn)已完成入組和中期無效性分析。

Barzolvolimab

Barzolvolimab為一款KIT抗體，目前正在開發(fā)療法用以治療CSU，CIndU，PN，EoE等適應(yīng)癥。Barzolvolimab的設(shè)計(jì)具有高親和力結(jié)合c-Kit二聚體的能力，并且采用了YTE技術(shù)來延長(zhǎng)藥物的半衰期，從而可能減少給藥頻率。

該藥物在第12周顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)的完全緩解率，安全性良好。此外，無論患者是否接受過奧馬珠單抗（一種常用的治療CSU的生物制劑）的治療，Barzolvolimab都顯示出良好的療效。

Elenestinib

Elenestinib（原BLU-263）是另一種KIT D816V 和類似突變的強(qiáng)效選擇性抑制劑，目前正在HARBOR試驗(yàn)中對(duì)系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥（ISM）患者進(jìn)行研究，并在AZURE試驗(yàn)中對(duì)AdvSM患者進(jìn)行研究。到目前為止，有關(guān)elenestinib的公開數(shù)據(jù)僅有健康志愿者的數(shù)據(jù)。

Briquilimab

Briquilimab是一種非糖基化單克隆抗體，可通過靶向細(xì)胞表面受體c-Kit（也稱為CD117）以避免與干細(xì)胞因子結(jié)合，從而阻斷肥大細(xì)胞中的關(guān)鍵生存信號(hào)，造成細(xì)胞凋亡與耗竭，從而消除肥大細(xì)胞驅(qū)動(dòng)疾?。ㄈ缏允n麻疹）中炎癥反應(yīng)的潛在來源。

2019年從安進(jìn)引進(jìn)該候選藥物AMG-191，于2023年底也啟動(dòng)了c-Kit抗體Briquilimab在自發(fā)性蕁麻疹（CSU）的一/二期臨床嗎，今年10月宣布Briquilimab在慢性尋麻疹（Urticaria）的早期臨床試驗(yàn)成功。SPOTLIGHT臨床1b/2a期研究的初步數(shù)據(jù)顯示，慢性誘發(fā)性蕁麻疹（CIndU）患者在接受其在研藥物briquilimab皮下注射后1周便觀察到完全緩解（CR），且93%的患者在接受治療后6周達(dá)成緩解，沒有三級(jí)和三級(jí)以上的副作用報(bào)道。

此外，briquilimab還具有作為重度聯(lián)合免疫缺陷（SCID）、急性髓系白血?。ˋML）、骨髓增生異常綜合征（MDS）、范可尼貧血（FA）和鐮刀型細(xì)胞貧血病（SCD）預(yù)處理劑的潛力。

QX013N

一款針對(duì)c-kit靶點(diǎn)的人源化IgG1單克隆抗體QX013N，今年5月獲批臨床，擬開發(fā)用于治療CSU。據(jù)新聞稿介紹，QX013N旨在下調(diào)下游信號(hào)傳導(dǎo)并抑制CSU的發(fā)展。該產(chǎn)品通過與c-kit特異性結(jié)合，抑制肥大細(xì)胞的分化、成熟、存活、增殖和脫顆粒，達(dá)到消減和耗竭肥大細(xì)胞目的，從而用于肥大細(xì)胞驅(qū)動(dòng)性疾?。ㄈ鏑SU）的治療。

小結(jié)

總之，c-KIT因其在癌癥及其他疾病的相關(guān)性和靶向治療中的成功應(yīng)用，確實(shí)被視為一個(gè)老靶點(diǎn)，但這并不意味著研究停止。相反，隨著科學(xué)的進(jìn)步，對(duì)c-KIT的理解和新的靶向策略仍在不斷發(fā)展。