尋找神經(jīng)退行性疾病研究缺失的部分

一項(xiàng)新研究確定了一種神秘密度物質(zhì)，有望解開阿爾茨海默病、帕金森病及其他神經(jīng)退行性疾病中起作用的原纖維構(gòu)成的基本謎團(tuán)。

密歇根大學(xué)（University of Michigan，U-M）主導(dǎo)的新研究提供了有力證據(jù)，這一證據(jù)有望解開阿爾茨海默病、帕金森病及其他神經(jīng)退行性疾病中起作用的原纖維構(gòu)成的基本謎團(tuán)。

“我們發(fā)現(xiàn)患者的大腦中存在這些原纖維結(jié)構(gòu)已經(jīng)很久了，”新研究的主要作者 Ursula Jakob 說，“但問題是，這些原纖維的作用是什么？它們在疾病中扮演什么角色？重要的是，如果它們是導(dǎo)致這些毀滅性疾病的罪魁禍?zhǔn)祝覀兡茏鲂┦裁磥砬宄鼈儐幔?/span>”

盡管這一新發(fā)現(xiàn)并未直接回答這些問題，但它可能為研究人員理解這些疾病在分子層面的作用機(jī)制提供了缺失的關(guān)鍵信息。Jakob 表示，鑒于阿爾茨海默病治療手段的缺乏，這種更深入的理解顯然是必要的。

自 2021 年以來，美國 FDA 已批準(zhǔn)了三種新的阿爾茨海默病藥物，但在此之前，盡管進(jìn)行了數(shù)百項(xiàng)臨床試驗(yàn)，卻長達(dá) 17 年沒有批準(zhǔn)任何新藥（即便現(xiàn)在，仍有 100 多種候選藥物正在評估中）。

“鑒于所有這些失敗的臨床試驗(yàn)，我們肯定還遺漏了一些重要的信息，”  Jakob 說，她是密歇根大學(xué)分子、細(xì)胞與發(fā)育生物學(xué)系的教授，“因此，如果我們想要治療，甚至消除這些可怕的疾病，那么我和世界各地許多其他人正在進(jìn)行的這項(xiàng)基礎(chǔ)研究就至關(guān)重要?！?/span>

神秘密度物質(zhì)

研究人員早已知曉，原纖維（由稱為淀粉樣蛋白的看不見的小構(gòu)件組裝而成的微小卷須）與許多神經(jīng)退行性疾病有關(guān)。但關(guān)于這些結(jié)構(gòu)如何在體內(nèi)形成以及如何影響這些疾病的進(jìn)展，仍然存在一些重要問題。

隨著科學(xué)家引入新的工具和方法來更深入地探究這些原纖維的結(jié)構(gòu)，我們對它們的理解不斷發(fā)展。其中一項(xiàng)創(chuàng)新技術(shù)被稱為冷凍電子顯微鏡（cryogenic electron microscopy，簡稱 cryo-EM）

“這是一項(xiàng)非常精密的技術(shù)，” Jakob 說，“利用它，你可以非常詳細(xì)地看到這些原纖維的樣子?！?/span>

2020 年，一個(gè)由劍橋研究人員領(lǐng)導(dǎo)的國際團(tuán)隊(duì)利用冷凍電子顯微鏡，在從患有一種名為多系統(tǒng)萎縮（Multiple System Atrophy，MSA）的神經(jīng)退行性疾病的患者體內(nèi)回收的原纖維中發(fā)現(xiàn)了一種神秘物質(zhì)。

盡管研究人員可以將原纖維的特征細(xì)化到構(gòu)成更大蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的單個(gè)氨基酸單位，但仍有一種未知的物質(zhì)沿著原纖維的長度運(yùn)行。

“它正好位于纖維的中間，他們完全不知道那是什么，” Jakob說，“他們稱之為‘神秘密度物質(zhì)’?！?/span>

現(xiàn)在，Jakob 及其同事已經(jīng)證明，一種無處不在的生物聚合物-多聚磷酸鹽（polyphosphate，polyP）可能就是那種神秘密度物質(zhì)。

分子多聚磷酸鹽（圖中以紅色顯示）可能就是神經(jīng)退行性疾病相關(guān)纖維（如圖中藍(lán)色所示）內(nèi)部的“神秘密度物質(zhì)”

新科學(xué)，古老分子

Jakob 說，多聚磷酸鹽是如今每一種生物體內(nèi)都存在的一種分子，并且在漫長的進(jìn)化歷程中一直被生物體所利用。由于 Jakob 和其他科學(xué)家進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)，人們還認(rèn)為它與多種神經(jīng)退行性疾病有關(guān)。

例如，她的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)多聚磷酸鹽有助于穩(wěn)定原纖維，并降低其對實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的神經(jīng)元的破壞潛力。其他研究人員則表明，大鼠腦內(nèi)的多聚磷酸鹽含量會隨著年齡增長而減少。

這些結(jié)果表明，多聚磷酸鹽可能在保護(hù)人類免受神經(jīng)退行性疾病侵害方面發(fā)揮著重要作用。然而，科學(xué)家們?nèi)匀蝗狈χ苯幼C據(jù)來證明這一點(diǎn)。

“你可以在試管里做很多事情，” Jakob 說，“但問題是哪些在人體內(nèi)是真正相關(guān)的?！?/span>

然而，人類大腦是一個(gè)極其復(fù)雜的環(huán)境?？茖W(xué)家們尚未設(shè)計(jì)出能夠清晰闡明多聚磷酸鹽在其中作用的實(shí)驗(yàn)。

但得益于早期的研究，科學(xué)家們確實(shí)擁有來自人類真實(shí)原纖維的精確 3D 結(jié)構(gòu)。通過對這些結(jié)構(gòu)創(chuàng)建計(jì)算機(jī)模型，Jakob 和她的團(tuán)隊(duì)可以運(yùn)行模擬實(shí)驗(yàn)，以探究多聚磷酸鹽如何與原纖維相互作用。他們發(fā)現(xiàn)，多聚磷酸鹽與神秘密度物質(zhì)非常匹配。

然后，他們更進(jìn)一步，調(diào)整了原纖維的結(jié)構(gòu)，改變了圍繞神秘密度物質(zhì)的氨基酸。當(dāng)測試這些原纖維變體時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)多聚磷酸鹽不再與它們結(jié)合，也不再保護(hù)神經(jīng)元免受原纖維毒性的侵害。

“因?yàn)槲覀?/span>無法從患者衍生的原纖維中提取多聚磷酸鹽（這在技術(shù)上是不可能的），所以我們不能肯定地說它就是神秘密度物質(zhì)，” Jakob 說，“但我們可以說的是，我們有充分的證據(jù)表明，神秘密度物質(zhì)與多聚磷酸鹽相匹配。”

他們的研究提出了一個(gè)假設(shè)，即找到一種方法來維持大腦中適當(dāng)?shù)亩嗑哿姿猁}水平，可能有助于減緩神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)展。但 Jakob 表示，要證明這一點(diǎn)仍然需要大量的時(shí)間和金錢投入，而且在這個(gè)過程中可能會遇到新的謎團(tuán)。

“我想說，我們仍處于非常早期的階段。這些原纖維中存在其他成分才變得清晰起來，”她說，“這些成分可能發(fā)揮著巨大作用，也可能根本不起作用。但只有當(dāng)我們掌握了所有拼圖碎片，才能有望成功對抗這些極具破壞性的疾病。”