靶向并摧毀tau蛋白纏結(jié)的新療法是未來阿爾茨海默病治療的希望所在

科學家們已經(jīng)開發(fā)出新的潛在療法，這些療法可以選擇性地去除與阿爾茨海默病相關(guān)的 tau 蛋白聚集體，并改善小鼠的神經(jīng)退行性病變癥狀。

這支科學家團隊來自英國劍橋的醫(yī)學研究委員會分子生物學實驗室（Medical Research Council Laboratory of Molecular Biology，MRC LMB）和劍橋大學（University of Cambridge）英國失智癥研究所（UK DRI），他們表示，這種有前景的方法未來也可能應用于其他由細胞內(nèi)蛋白質(zhì)聚集引起的腦部疾病，如運動神經(jīng)元病、亨廷頓病和帕金森病。

他們在《細胞》（Cell）和《科學》（Science）雜志上發(fā)表的兩篇論文中展示了如何利用一種名為 TRIM21 的蛋白質(zhì)來賦予潛在療法兩種關(guān)鍵優(yōu)勢。

研究于2024年9月13日發(fā)表在《Cell》（新影響因子：45.5）雜志上

研究于2024年8月29日發(fā)表在《Science》（新影響因子：44.7）雜志上

首先，它們僅破壞與疾病相關(guān)的 tau 蛋白聚集體，而保留健康的 tau 蛋白完好無損。其次，這些治療方法能夠清除小鼠體內(nèi)已經(jīng)形成的 tau 蛋白聚集體，而不僅僅是防止新聚集體的形成。

Tau蛋白纏結(jié)

在阿爾茨海默病患者的大腦中，有兩種主要的蛋白質(zhì)會錯誤折疊并聚集成團：tau 蛋白和淀粉樣蛋白。

淀粉樣蛋白聚集體在腦細胞之間的空間中形成，它們正是新型抗體療法（如lecanemab）的靶點。

相比之下，tau 蛋白“纏結(jié)”主要形成于神經(jīng)細胞內(nèi)部，盡管聚集體可以從一個細胞傳播到另一個細胞，這與疾病進展過程中的認知能力下降密切相關(guān)。

抗體療法難以進入細胞內(nèi)的 tau 蛋白，因此它們無法清除細胞內(nèi)現(xiàn)有的 tau 蛋白聚集體，充其量只能阻止聚集體的傳播。

其他靶向細胞內(nèi) tau 蛋白的技術(shù)，如反義寡核苷酸（ASO），已在有前景的早期臨床試驗中顯示出減少 tau 蛋白的效果。然而，它們作用于大腦中的所有 tau 蛋白，因此也會去除“健康”的 tau 蛋白，其長期副作用尚不清楚。

“健康”的 tau 蛋白通常有助于為大腦中的神經(jīng)細胞提供結(jié)構(gòu)支持，起到一種支架的作用。

修剪與阿爾茨海默病相關(guān)的蛋白質(zhì)

這種靶向 tau 蛋白纏結(jié)的新技術(shù)利用了 2010 年英國 MRC LMB 的 Leo James 博士實驗室的一項發(fā)現(xiàn)，即一種獨特蛋白質(zhì) TRIM21 的作用。TRIM21 是病毒免疫反應的關(guān)鍵部分。

在細胞外，身體會產(chǎn)生抗體來結(jié)合入侵的病毒。當抗體結(jié)合的病毒進入細胞時，TRIM21 會檢測到它并將其標記為“垃圾”，然后將其交給細胞的“垃圾通道”-蛋白酶體進行破壞。

這個由 UK DRI 和英國 MRC LMB 合作的研究團隊在 2023 年證明，TRIM21 可以被重新利用來破壞與阿爾茨海默病相關(guān)的 tau 蛋白聚集體。通過將結(jié)合病毒的抗體替換為結(jié)合 tau 蛋白的抗體，TRIM21 被重新定向以將 tau 蛋白聚集體送往蛋白酶體進行破壞。

TRIM21 特別適用于此任務，因為它具有一個特殊特征，一個被稱為“RING”的蛋白質(zhì)部分，該部分僅在兩個或更多 TRIM21 蛋白質(zhì)聚集在一起時才會被激活。這意味著 TRIM21 蛋白質(zhì)只有在與相鄰的、聚集的 tau 蛋白質(zhì)結(jié)合時才會激活并標記其目標進行破壞。

小鼠大腦中的RING-誘餌(綠色)和tau蛋白(紅色)

靶向tau蛋白聚集體的新型特洛伊木馬療法

在新研究中，科學家們利用 TRIM21 開發(fā)了兩種針對 tau 蛋白聚集體的新型療法。

第一種療法稱為“RING-納米抗體”，它將 tau 蛋白結(jié)合納米抗體（一種抗體的小型版本）與 TRIM21 的 RING 部分相結(jié)合。

第二種療法稱為“RING-誘餌”，它將 TRIM21 的 RING 部分與 tau 蛋白本身的一個拷貝相結(jié)合。與 RING 相連的 tau 蛋白作為誘餌，聚集體將其納入，同時 TRIM21 的 RING 部分也被納入。一旦多個 RING-誘餌被添加到聚集體中，它們就會被激活并導致整個聚集體被破壞。

研究人員將編碼 TRIM21 療法的 DNA 遞送到含有 tau 聚集體的細胞中，并發(fā)現(xiàn)其清除了 tau 蛋白纏結(jié)。正如所希望的那樣，“健康”的 tau 蛋白未受影響。

來自劍橋大學英國失智癥研究所的這項研究的聯(lián)合負責人 Will McEwan 博士表示：“ tau 蛋白聚集體隱藏在腦細胞內(nèi)部，很難降解。至關(guān)重要的是，這些基于 TRIM21 的新型療法可以直接遞送到細胞內(nèi)，而大多數(shù) tau  蛋白聚集體都位于細胞內(nèi)?！?/span>

“我們找到了一種方法，不僅可以降解 tau 蛋白聚集體，而且能讓健康的 tau 蛋白保持完整以發(fā)揮其作用。這種新策略超越了目前正在試驗的反義寡核苷酸（ASO）療法所能達到的效果，因為它可以避免消除正常 tau 蛋白可能帶來的任何長期副作用?！?/span>

由于不同的神經(jīng)退行性疾病可能有不同類型的錯誤折疊 tau 蛋白，因此他們在來自阿爾茨海默病或進行性核上性麻痹（這兩種疾病具有不同的錯誤折疊tau蛋白結(jié)構(gòu)）患者捐贈的腦組織中的 tau 蛋白聚集體細胞上測試了這些療法。RING-誘餌療法能夠阻止由阿爾茨海默病和進行性核上性麻痹（PSP）患者大腦中的蛋白質(zhì)引起的 tau 蛋白聚集。

來自英國 MRC LMB 的這項研究的聯(lián)合負責人 Leo James 博士表示：“神經(jīng)退行性疾病中的 tau 蛋白可能以許多不同的方式錯誤折疊，這增加了每種疾病可能需要不同治療方法的可能性。RING-誘餌的一個有用之處在于，因為它與 tau 蛋白相連，所以它就像一個通用的特洛伊木馬，應該能夠像細胞自身錯誤折疊的 tau 蛋白一樣精確地整合到不同類型的 tau 蛋白聚集體中?！?/span>

RING-誘餌標簽如何標記聚集的tau蛋白以進行降解

治療后小鼠行走能力改善

為了使治療方法在動物體內(nèi)發(fā)揮作用，它不僅需要進入大腦，還需要進入大腦內(nèi)的細胞。為此，研究人員使用了一種先前開發(fā)的無害病毒來傳遞此類治療方法，這種病毒被稱為腺相關(guān)病毒（AAV）。它將 DNA 指令傳遞給腦細胞內(nèi)的定制蛋白質(zhì)。

患有 tau 蛋白聚集體的老年小鼠被注射了單劑量的基因治療載體，其中含有治療劑或安慰劑。

幾周后，接受治療的小鼠腦細胞中的 tau 蛋白聚集體數(shù)量減少。

重要的是，在接受 RING-誘餌治療的小鼠中，其神經(jīng)退行性病變癥狀的進展速度減緩，并且它們的運動功能提高，這是通過一個人工智能程序評估得出的，該程序根據(jù)它們跑步的表現(xiàn)進行打分。

這項研究的作者之一 Lauren Miller 博士在英國失智癥研究所和英國 MRC LMB 工作，她表示：“我們還不知道細胞內(nèi)特定清除 tau 蛋白聚集體是否足以阻止疾病的進展?！?/span>

“令人鼓舞的是，在我們的模型系統(tǒng)中，RING-誘餌方法減輕了疾病的嚴重程度，這表明選擇性清除 tau 蛋白聚集體是一種有效的治療方法。但還需要進一步的工作來證明這種有益效果在人類疾病的多個模型中都能得到體現(xiàn)?！?/span>

治療前（左）和用RING-納米抗體治療13小時后（右）含有tau蛋白聚集體（綠色）的細胞

英國 MRC LMB 的這項研究的作者之一 Guido Papa 博士表示：“ RING-誘餌的美妙之處在于其廣泛的適應性和潛在能力，能夠解決以病理性蛋白聚集體積累為特征的其他疾病。”

“其他神經(jīng)退行性疾病是由其他蛋白質(zhì)形成的聚集體引起的，如運動神經(jīng)元病中的 TDP43 和帕金森病中的 α-突觸核蛋白。我們希望 RING-誘餌能夠推動未來療法的發(fā)展，直接靶向這些疾病中的聚集過程?！?/span>

科學家們警告說，這些療法在能夠用于人體試驗之前還需要大量的研發(fā)工作，特別是要開發(fā)一種能夠安全有效地將 RING-納米抗體或 RING-誘餌輸送到人腦各個細胞的 AAV 載體。

英國失智癥研究所的這項研究的作者之一 Jonathan Benn 博士表示：“重要的是要強調(diào)，盡管我們已經(jīng)在小鼠模型中證明了它的有效性，但這距離可用于人類的療法還有很長的路要走。我們需要確定基于 TRIM21 的療法在人腦中是否安全，以及這些療法在清除聚集體和改善疾病進程方面是否有效。”

“一些 AAV 載體已經(jīng)獲準用于人類，例如在治療退行性眼病和遺傳性疾病如脊髓性肌萎縮癥方面。然而，將足夠的 AAV 送入成人大腦仍然是一個重大挑戰(zhàn)，人腦的大小約是小鼠大腦的 1,000 倍。但這是一個快速發(fā)展的領(lǐng)域，我們希望通過采用的基因遞送方法，未來能夠大規(guī)模地應用我們的治療方法?！?/span>