3年后仍有抗癌效果，治療性癌癥疫苗聯(lián)合治療有望引領(lǐng)顛覆性革命

傳統(tǒng)的疫苗主要用來預(yù)防傳染性疾病（如新冠、流感、甲型肝炎等），通過包含能夠讓免疫系統(tǒng)識(shí)別病原體的蛋白質(zhì)，比如病毒，讓免疫系統(tǒng)在受到外界病原體入侵時(shí)發(fā)揮作用，從而消滅入侵的病原體。

隨著基因組學(xué)和生物信息學(xué)的飛速發(fā)展，疫苗不再只停留于傳染病預(yù)防，在腫瘤領(lǐng)域也迎來了技術(shù)突破，為腫瘤治療提供了新的思路和可能性。具體研究進(jìn)展如何？有無風(fēng)險(xiǎn)？跟著本文一起來探討吧。

癌癥疫苗利用腫瘤抗原激發(fā)免疫應(yīng)答，聯(lián)合治療效果更佳

治療性癌癥疫苗（也稱治療性腫瘤疫苗）是指通過將腫瘤組織中或者人體體液中提取的腫瘤相關(guān)抗原注射于腫瘤患者體內(nèi)，激活機(jī)體免疫系統(tǒng)殺滅腫瘤細(xì)胞的特異性免疫反應(yīng)，以達(dá)到控制和治療腫瘤的目的。主要包括細(xì)胞疫苗、DNA 疫苗、mRNA 疫苗、多肽疫苗、樹突狀細(xì)胞疫苗、納米疫苗等。

傳統(tǒng)癌癥疫苗主要基于已知的腫瘤相關(guān)抗原發(fā)揮抗癌效果，然而，由于腫瘤的高度異質(zhì)性和復(fù)雜性，這些疫苗往往面臨效果有限和缺乏針對(duì)性的挑戰(zhàn)。

新型癌癥疫苗，特別是基于個(gè)體特異性新抗原（neoantigens）的疫苗，是目前研發(fā)的主要方向，具有高度個(gè)性化、免疫系統(tǒng)激活等優(yōu)勢(shì)，以mRNA癌癥疫苗為代表。這些疫苗通過分析患者特有的腫瘤細(xì)胞，識(shí)別只在個(gè)體的癌細(xì)胞上出現(xiàn)的新抗原，從而定制個(gè)性化疫苗。

對(duì)患者進(jìn)行兩聯(lián)或三聯(lián)治療可能會(huì)更有效地消除腫瘤

目前，治療性癌癥疫苗很難像乙肝疫苗一樣，實(shí)現(xiàn)廣譜的效果，即使是新型腫瘤疫苗，也面臨療效低等挑戰(zhàn)，因此，腫瘤疫苗聯(lián)合療法成為重要的發(fā)展趨勢(shì)。比如，與ICIs的聯(lián)用以增強(qiáng)對(duì)癌細(xì)胞的免疫應(yīng)答；免疫細(xì)胞治療等各種重塑腫瘤微環(huán)境的手段也應(yīng)與個(gè)體化癌癥疫苗治療相結(jié)合，以打破免疫耐受。

治療3年后仍有抗癌效果！2024年治療性癌癥疫苗新進(jìn)展

如今，全球范圍內(nèi)已有16個(gè)治療性癌癥疫苗上市，涉及肺癌、黑色素瘤、胰腺癌、宮頸癌、卵巢癌、前列腺癌等諸多領(lǐng)域，并取得較為滿意的效果，以下分享幾款治療性癌癥疫苗的新進(jìn)展情況：

mRNA-4157疫苗：首進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)的mRNA疫苗

mRNA-4157是一種基于mRNA的新型個(gè)性化癌癥疫苗，可編碼多達(dá)34種患者特異性腫瘤新抗原。通過觸發(fā)T細(xì)胞的激活及增殖，用于高危（Ⅲ/Ⅳ期）黑色素瘤的治療。

RFS（無復(fù)發(fā)生存期）主要療效終點(diǎn)持續(xù)改善

在2024年6月3日美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年度會(huì)議上分享的一項(xiàng)涉及157名受試者的初步試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，與傳統(tǒng)的單藥治療相比，該疫苗與檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合用藥方案降低了疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)（降低了近50%），并有助于延長(zhǎng)生存期，為癌癥治療領(lǐng)域帶來了突破性的進(jìn)展和希望。

目前，該組合療法已進(jìn)入到Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段，這也是全球首進(jìn)入Ⅲ期臨床研究階段的mRNA癌癥疫苗。

肺癌疫苗CIMAvax-EGF：蛋白多肽疫苗，晚期患者生存期長(zhǎng)達(dá)2年

肺癌疫苗CIMAvax-EGF是一種基于重組人表皮生長(zhǎng)因子(EGF)與蛋白質(zhì)載體結(jié)合的創(chuàng)新療法。目前在古巴、秘魯、白俄羅斯、哥倫比亞等國(guó)被批準(zhǔn)用于非小細(xì)胞肺癌的治療。

2023年4月，權(quán)威的腫瘤學(xué)期刊《癌癥》雜志上公布了CIMAvax-EGF治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者的新數(shù)據(jù)。該研究共納入106例IIIB 期和 IV 期非小細(xì)胞肺癌患者，在對(duì)一線治療(包括鉑類雙藥、化學(xué)療法和放射療法或單藥化學(xué)療法)顯示出客觀反應(yīng)或疾病穩(wěn)定后，開始給予CIMAvax-EGF治療。

接種 CIMAvax-EGF 疫苗的患者生存時(shí)間

結(jié)果顯示：中位總生存期為22.46個(gè)月，6個(gè)月、12個(gè)月和24個(gè)月的的生存率分別為97.7%、82.7%和45.5%，這意味著接近一半的患者生存期長(zhǎng)達(dá)2年甚至更久。

DNA質(zhì)粒疫苗VB10.16：疾病控制率64%

VB10.16是一款表達(dá)HPV16抗原的DNA質(zhì)粒疫苗，通過將抗原靶向遞送給抗原呈遞細(xì)胞（APC），誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生快速、強(qiáng)大而持久的特異性免疫反應(yīng)

VB10.16疫苗

該疫苗聯(lián)合PD-L1抑制劑atezolizumab，在治療HPV16陽(yáng)性晚期宮頸癌患者的2期臨床試驗(yàn)中取得了積極的療效。中期結(jié)果顯示，中位隨訪時(shí)間為6個(gè)月時(shí)，在39名患者中，客觀緩解率（ORR）為21%（包括2名完全緩解和6名部分緩解的患者），疾病控制率（DCR）達(dá)到了64%。

BNT122：個(gè)性化mRNA癌癥疫苗，一半患者產(chǎn)生抗腫瘤反應(yīng)

Autogene cevumeran（BNT122）是一種基于mRNA疫苗技術(shù)的個(gè)性化癌癥治療藥物，利用mRNA技術(shù)在人體細(xì)胞進(jìn)行內(nèi)源性腫瘤抗原表達(dá)，從而激活特異性抗腫瘤免疫來攻擊癌細(xì)胞。

2023年5月，國(guó)際期刊《Nature》上發(fā)表了BNT122與抗PD-L1抗體atezolizumab和化療聯(lián)用，在局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者的I期臨床試驗(yàn)結(jié)果：接受疫苗的16名患者中有8名 (50%) 產(chǎn)生了T細(xì)胞反應(yīng)，并被認(rèn)為是mRNA新抗原疫苗BNT122的反應(yīng)者；此外，研究人員發(fā)現(xiàn)在所有可評(píng)估的患者中應(yīng)用的230種新抗原中有25種(11%) 誘導(dǎo)了足夠高的T細(xì)胞反應(yīng)。

19名可評(píng)估反應(yīng)患者的OS和RFS

2024年4月7日，BNT122疫苗的新數(shù)據(jù)公布：I期臨床試驗(yàn)3年隨訪數(shù)據(jù)顯示，接受過癌癥疫苗的胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）患者三年后仍有免疫反應(yīng)。此外，BNT122疫苗還在黑素瘤、非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌上開展了兩項(xiàng)隨機(jī)Ⅱ期臨床試驗(yàn)。

新型癌癥疫苗聯(lián)合免疫細(xì)胞治療：疾病控制率高達(dá)70%

腫瘤疫苗治療和免疫細(xì)胞治療都是通過人體免疫系統(tǒng)殺傷癌細(xì)胞的新療法，但是這兩種治療方法有著本質(zhì)的區(qū)別，腫瘤疫苗是利用的抗原抗體反應(yīng)，免疫細(xì)胞治療則通過增強(qiáng)、激活癌癥患者免疫系統(tǒng)，依靠自身免疫機(jī)能殺滅癌細(xì)胞和癌組織。

免疫細(xì)胞治療可全身性殺傷腫瘤細(xì)胞，提高機(jī)體免疫功能，具有副作用少、靶向性強(qiáng)（特異性免疫細(xì)胞治療）等優(yōu)點(diǎn)，與放化療聯(lián)合應(yīng)用時(shí)除了可改善部分放化療的副作用外，還可以起到增敏、增加抵抗能力的作用。

多項(xiàng)研究表明，免疫檢查點(diǎn)抑制劑、免疫細(xì)胞治療等聯(lián)合使用策略，也是提高治療性癌癥疫苗效果的重要研究方向。

比利時(shí)布魯塞爾路德維希癌癥研究中心研究團(tuán)隊(duì)在《nature cancer》發(fā)布成果過繼性T細(xì)胞療法（ACT）與他們正在開發(fā)的創(chuàng)新型個(gè)性化癌癥疫苗的治療數(shù)據(jù)。

這一聯(lián)合療法可以讓晚期耐藥的卵巢癌患者獲益。也就是經(jīng)過多線治療已經(jīng)無法控制病情的18名晚期卵巢癌患者，經(jīng)過聯(lián)合治療后，疾病控制率達(dá)到了70%。

小結(jié)

當(dāng)前，治療性癌癥疫苗在向臨床實(shí)踐的廣泛推廣仍面臨諸多挑戰(zhàn)。即使是新型的個(gè)性化癌癥疫苗，也由于腫瘤細(xì)胞的遺傳異質(zhì)性和個(gè)體差異性面臨疫苗設(shè)計(jì)必須高度個(gè)性化的挑戰(zhàn)，還包括確保mRNA分子的穩(wěn)定性、傳遞效率以及免疫原性等挑戰(zhàn)。

相信，隨著科技的日新月異，尤其是下一代測(cè)序技術(shù)、先進(jìn)人工智能算法以及合成生物學(xué)的飛速發(fā)展，結(jié)合免疫細(xì)胞療法等前沿抗癌策略，將不斷催生創(chuàng)新的治療模式，促進(jìn)個(gè)體化新抗原癌癥疫苗研究的深入與應(yīng)用的拓展，實(shí)現(xiàn)持續(xù)的突破性進(jìn)展。