CAR-T細(xì)胞療法進(jìn)展

隨著CAR-T細(xì)胞療法的蓬勃發(fā)展，每月都會出現(xiàn)新的CAR-T理念和技術(shù)。小編嘗試把其中一些編錄于此，以鼓勵(lì)我們的患者——抗癌路上，有無數(shù)的科學(xué)家、醫(yī)務(wù)工作者和我們并肩作戰(zhàn)，并且不斷取得新的勝利。

1、CAR-T細(xì)胞療法與癌癥疫苗聯(lián)合應(yīng)用

新研究顯示，CAR-T療法與癌癥疫苗的聯(lián)合使用，不僅能夠提升CAR-T細(xì)胞的活性，還能夠激活患者自身的免疫系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)“抗原擴(kuò)散效應(yīng)”，即通過激活患者體內(nèi)的T細(xì)胞，使其能夠識別并攻擊那些原本不表達(dá)靶抗原的癌細(xì)胞。

在實(shí)驗(yàn)室研究中，研究人員已經(jīng)在膠質(zhì)瘤和黑色素瘤小鼠模型上驗(yàn)證了這種聯(lián)合療法的有效性。即使在腫瘤細(xì)胞中只有一半表達(dá)靶抗原的情況下，聯(lián)合療法仍然能夠有效控制腫瘤的生長。這一結(jié)果在EGFR突變型膠質(zhì)瘤小鼠模型中尤為明顯，其中大多數(shù)小鼠在接受聯(lián)合療法后實(shí)現(xiàn)了長期的完全緩解。

此外，研究還發(fā)現(xiàn)，癌癥疫苗除了直接通過其設(shè)計(jì)激活T細(xì)胞對特定腫瘤抗原的識別和攻擊，還能通過促進(jìn)CAR-T細(xì)胞的活性，增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞對腫瘤的識別和消滅能力。這種機(jī)制的存在，使得癌癥疫苗和CAR-T細(xì)胞的聯(lián)合使用，能夠在更廣泛的范圍內(nèi)激發(fā)免疫系統(tǒng)對腫瘤的攻擊，包括那些可能由于抗原變異或丟失而逃避CAR-T細(xì)胞單獨(dú)作用的癌細(xì)胞。

這一發(fā)現(xiàn)為CAR-T療法的應(yīng)用提供了新的視角，為克服CAR-T療法中常見的抗原丟失耐藥性問題提供了可能。

2、預(yù)測CAR-T細(xì)胞療效

為了提高治療的針對性和效率，尋找能夠有效預(yù)測CAR-T細(xì)胞療法療效的標(biāo)志物變得尤為重要。預(yù)測標(biāo)志物的研究主要集中在兩個(gè)方面：患者特征和CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品特征。

患者特征不僅包括患者的基礎(chǔ)健康狀況，還涵蓋疾病相關(guān)的多個(gè)方面：

疾病負(fù)荷：疾病負(fù)荷的評估通常包括腫瘤的大小、分布以及腫瘤細(xì)胞在血液或骨髓中的比例。例如，淋巴瘤患者的腫瘤體積較大或已經(jīng)擴(kuò)散到多個(gè)部位，可能會影響CAR-T細(xì)胞的滲透和作用效率。而對于那些骨髓中腫瘤細(xì)胞比例較低的患者，CAR-T細(xì)胞療法可能會取得更好的療效。

腫瘤特異性表征：腫瘤的生物學(xué)特性，如腫瘤細(xì)胞表面的抗原表達(dá)情況，也是預(yù)測CAR-T細(xì)胞療法療效的重要因素。例如，如果腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的特定抗原水平較高，CAR-T細(xì)胞更容易識別并攻擊這些細(xì)胞。此外，腫瘤的遺傳和分子特征，如是否存在某些特定的基因突變，也可能影響CAR-T細(xì)胞療法的效果。

炎癥及整體臨床狀況：炎癥標(biāo)志物——如乳酸脫氫酶(LDH)和C反應(yīng)蛋白(CRP)——水平升高可能指示著患者對CAR-T細(xì)胞療法的反應(yīng)較差。同時(shí)，患者的整體營養(yǎng)狀況、器官功能以及其他伴隨疾病也會影響治療效果和耐受性。

CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品的特征則反映了CAR-T細(xì)胞的生物學(xué)活性和潛在的治療效果：

CD4/8比值：CD4+和CD8+ T細(xì)胞是免疫系統(tǒng)中的兩種主要T細(xì)胞類型，它們在免疫應(yīng)答中發(fā)揮不同的作用。CD4+ T細(xì)胞主要負(fù)責(zé)輔助免疫反應(yīng)，而CD8+ T細(xì)胞則是主要的細(xì)胞殺傷者。在CAR-T細(xì)胞療法中，CD8+ T細(xì)胞通常被認(rèn)為是更有效的腫瘤殺傷細(xì)胞。因此，產(chǎn)品中CD8+ T細(xì)胞的比例較高可能預(yù)示著更好的治療效果。然而，CD4+ T細(xì)胞也有其重要性，它們可以提供必要的信號以維持CD8+ T細(xì)胞的活性和持久性。因此，CD4/8比值的平衡對于CAR-T細(xì)胞的長期效果和減少副作用至關(guān)重要。

早期記憶T細(xì)胞：早期記憶T細(xì)胞是一類具有自我更新能力和長期存活潛力的T細(xì)胞。它們能夠在初次遇到抗原后迅速擴(kuò)增并分化成效應(yīng)T細(xì)胞，同時(shí)保留記憶細(xì)胞的特性。在CAR-T細(xì)胞療法中，含有較高比例的早期記憶T細(xì)胞被認(rèn)為是預(yù)測長期療效的一個(gè)積極指標(biāo)。

T細(xì)胞耗竭狀態(tài)：長期或持續(xù)的抗原刺激可能導(dǎo)致T細(xì)胞進(jìn)入耗竭狀態(tài)，這是一類功能減退的T細(xì)胞，它們表現(xiàn)出細(xì)胞因子產(chǎn)生減少、增殖和殺傷能力下降的特點(diǎn)。耗竭T細(xì)胞的特征包括高表達(dá)抑制性受體，如PD-1、TIM-3和LAG-3。在CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品中，耗竭T細(xì)胞的比例較高可能預(yù)示著較差的治療效果。

T細(xì)胞功能：T細(xì)胞功能的評估通常包括它們分泌細(xì)胞因子的能力、對腫瘤細(xì)胞的殺傷能力以及擴(kuò)增潛力。在CAR-T細(xì)胞療法中，具有高功能的T細(xì)胞更有可能在體內(nèi)擴(kuò)增并持續(xù)存在，從而提供持久的治療效果。

在治療過程中，輸注后的生物標(biāo)志物同樣關(guān)鍵。B細(xì)胞再生障礙、全身炎癥反應(yīng)、微小殘留白血病(MRD)狀態(tài)以及抗原丟失等都是評估治療效果的重要指標(biāo)。特別是MRD狀態(tài)，已經(jīng)成為預(yù)測CAR-T細(xì)胞治療長期療效的一個(gè)關(guān)鍵生物標(biāo)志物。

3、針對T細(xì)胞癌的ADC藥物

臨床前研究指出，針對T細(xì)胞受體β-鏈恒定區(qū)1（TRBC1）的治療策略能夠有效地消除癌變的T細(xì)胞，同時(shí)保留正常的T細(xì)胞，維持免疫功能。這使得TRBC1成為治療T細(xì)胞癌的一個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)。

然而，在針對TRBC1的CAR-T細(xì)胞療法的人體臨床試驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)其治療效果并不理想，存在CAR-T細(xì)胞數(shù)量無法解釋的減少現(xiàn)象。近期，《Nature》雜志上發(fā)表的一篇論文中，研究人員揭示了這一問題的原因：CAR-T細(xì)胞被患者體內(nèi)正常的T細(xì)胞所消滅，因此降低了治療效果。

為了解決這一問題，研究人員開發(fā)了一款新型的靶向TRBC1的抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），利用ADC內(nèi)化并釋放細(xì)胞毒藥物的方式來殺死靶細(xì)胞。在正常T細(xì)胞存在的情況下，這種藥物能夠有效殺死三種TRBC1癌細(xì)胞系，而不損害其他健康細(xì)胞。

進(jìn)一步的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)在TRBC1 T細(xì)胞癌模型中進(jìn)行，結(jié)果顯示，與傳統(tǒng)的抗TRBC1-MMAE-ADC相比，抗TRBC1–SG3249-ADC在治療后能夠使腫瘤完全消失，且未觀察到復(fù)發(fā)，延長了小鼠的生存期，甚至實(shí)現(xiàn)了治。此外，治療過程中未觀察到體重減輕或其他明顯的毒性反應(yīng)。

4、復(fù)發(fā)性濾泡性淋巴瘤患者成功治療案例

近期，德國科隆大學(xué)血液學(xué)專家Kai Hübel發(fā)表了一篇案例報(bào)告，介紹了一位濾泡性淋巴瘤患者的治療經(jīng)歷。這位50多歲的患者在經(jīng)歷了三次復(fù)發(fā)后，在接受CAR-T細(xì)胞治療后的6個(gè)月內(nèi)持續(xù)處于緩解狀態(tài)，有望恢復(fù)正常生活。

該患者在2010年被診斷出患有濾泡性淋巴瘤，并接受了標(biāo)準(zhǔn)的一線治療方案，包括8個(gè)周期的R-CHOP化療和隨后的放療以及R維持治療。然而，患者在維持治療期間不幸復(fù)發(fā)。隨后，患者嘗試了R單藥治療和苯達(dá)莫司汀聯(lián)合奧妥珠單抗的組合治療，但均未能阻止疾病的進(jìn)展。

面對反復(fù)復(fù)發(fā)的困境，治療團(tuán)隊(duì)在綜合考慮了患者的高危風(fēng)險(xiǎn)因素后，決定嘗試使用CAR-T細(xì)胞療法（Tisa-cel）。這一決策基于ELARA試驗(yàn)的結(jié)果，該試驗(yàn)是一項(xiàng)針對復(fù)發(fā)性濾泡性淋巴瘤患者的II期研究，納入了具有高風(fēng)險(xiǎn)特征的患者。在該試驗(yàn)中，總?cè)巳旱?2個(gè)月無進(jìn)展生存率達(dá)到了67%，而達(dá)到完全緩解的患者的12個(gè)月無進(jìn)展生存率更是高達(dá)85.5%。

在接受了CAR-T細(xì)胞治療后，患者的病情得到了改善。治療3個(gè)月后，患者的PET-CT檢查結(jié)果顯示淋巴結(jié)腫大的情況已經(jīng)消失，呈現(xiàn)陰性。為重要的是，患者有望在治療后重返工作崗位，重拾正常生活。