發(fā)現(xiàn)“癌王”胰腺癌新靶點(diǎn)

研究闡明了ALYREF的臨床意義及其在人類PDAC中的致癌作用。ALYREF敲低通過損害JunD-SLC7A5-mTORC1軸抑制PDAC細(xì)胞增殖并減弱腫瘤免疫逃逸。這些發(fā)現(xiàn)為開發(fā)PDAC的潛在治療策略提供了新的見解。

研究背景

胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）是致命的疾病之一，只有10-15%的患者適合接受手術(shù)切除。與其他類型的癌癥相比，PDAC相對(duì)化療耐藥，并且存活益處非常有限。此外，靶向治療和免疫檢查點(diǎn)抑制劑在PDAC治療中的作用有限。因此，迫切需要探索PDAC新的分子和生物機(jī)制，以確定有效的治療策略和診斷生物標(biāo)志物。

高通量測(cè)序技術(shù)的快速發(fā)展揭示了一種新興的基因調(diào)控機(jī)制，即表觀轉(zhuǎn)錄組。表觀轉(zhuǎn)錄組調(diào)控著編碼RNA和非編碼RNA的轉(zhuǎn)錄后修飾。迄今為止，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了超過170種不同類型的影響RNA功能和穩(wěn)態(tài)的RNA修飾。此外，越來(lái)越多證據(jù)表明，表觀轉(zhuǎn)錄組失調(diào)在腫瘤發(fā)生中起著重要作用。幾項(xiàng)研究表明，m5C修飾的mRNA與腫瘤發(fā)生和進(jìn)展有關(guān)。然而，m5C在PDAC中的作用仍然不清楚，需要進(jìn)一步研究。

癌細(xì)胞的代謝變化滿足了細(xì)胞增殖和在營(yíng)養(yǎng)限制條件下生存所誘導(dǎo)的生物合成需求。代謝重編程在許多類型的癌癥中普遍觀察到，被認(rèn)為是腫瘤的一個(gè)重要特征。除了作為蛋白質(zhì)的底物外，氨基酸還參與能量供應(yīng)、氧化還原平衡和核苷酸合成。為了滿足指數(shù)生長(zhǎng)和增殖的需求，腫瘤細(xì)胞經(jīng)常過表達(dá)與氨基酸相關(guān)的一些酶或轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。充足的營(yíng)養(yǎng)攝入不僅對(duì)腫瘤細(xì)胞至關(guān)重要，對(duì)T細(xì)胞也是如此。T細(xì)胞的激活、分化和增殖伴隨著增加的代謝需求。在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞在氨基酸攝取上具有競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，這削弱了T細(xì)胞的功能。由于對(duì)氨基酸的依賴和成癮，靶向氨基酸代謝代表著一種雙重抗腫瘤效應(yīng)，既抑制了癌細(xì)胞的惡性特性，又抑制了腫瘤源性免疫抑制。因此，鑒定胰腺導(dǎo)管腺癌中特定的氨基酸調(diào)控因子為治療策略提供了新的見解。

研究發(fā)現(xiàn)

在這項(xiàng)研究中，研究人員證明了PDAC組織中ALYREF的上調(diào)與不良預(yù)后和免疫逃逸有關(guān)。此外，ALYREF促進(jìn)了PDAC細(xì)胞在體內(nèi)外的增殖，并限制了CD8+T細(xì)胞的效應(yīng)功能。從機(jī)理上講，研究人員發(fā)現(xiàn)ALYREF特異性識(shí)別JunD mRNA上的m5C位點(diǎn)并維持其穩(wěn)定性。隨后，JunD轉(zhuǎn)錄激活SLC7A5，并進(jìn)一步增強(qiáng)mTORC1信號(hào)的活性。此外，上調(diào)的SLC7A5促使PDAC細(xì)胞攝取過量氨基酸，同時(shí)破壞CD8+T細(xì)胞的代謝并限制其功能。這項(xiàng)研究揭示了m5C修飾、氨基酸運(yùn)輸和免疫微環(huán)境之間的關(guān)系。ALYREF可能是PDAC代謝脆弱性和免疫監(jiān)視的一個(gè)新靶點(diǎn)。

綜上所述，研究闡明了ALYREF的臨床意義及其在人類PDAC中的致癌作用。ALYREF敲低通過損害JunD-SLC7A5-mTORC1軸抑制PDAC細(xì)胞增殖并減弱腫瘤免疫逃逸。這些發(fā)現(xiàn)為開發(fā)PDAC的潛在治療策略提供了新的見解。