托法替布治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

托法替布是一種JAK制抑制劑。JAK是一種細(xì)胞內(nèi)酶，負(fù)責(zé)傳遞細(xì)胞膜上的細(xì)胞因子或相互作用的生長(zhǎng)因子受體所產(chǎn)生的信號(hào)從而影響造血和免疫細(xì)胞的生理過(guò)程，在信號(hào)通路中，JAKs磷酸化并激活一些信號(hào)傳感器和轉(zhuǎn)錄激活因子（STATs），這類(lèi)物質(zhì)能夠調(diào)節(jié)包括基因表達(dá)在內(nèi)的細(xì)胞活性，托法替布能夠作用于信號(hào)通路中的JAKs，抑制信號(hào)傳感器和轉(zhuǎn)錄激活因子（STATs）的磷酸化和激活。

JAK激酶通過(guò)配對(duì)的JAKs來(lái)傳輸細(xì)胞因子信號(hào)（如JAK1/JAK3、JAK1/JAK2、JAK1/TyK2、JAK2/JAK2）。在體外實(shí)驗(yàn)中，托法替布對(duì)JAK1/JAK2、JAK1/JAK3、JAK2/JAK2組合的半數(shù)抑制濃度（IC50）分別為406、56和1377nmol/。然而，托法替布對(duì)特定JAK組合的抑制作用與療效的相關(guān)性尚不清楚。

循環(huán)中CD16和CD56+天然殺傷細(xì)胞數(shù)量的降低與托法替布呈劑量依賴(lài)性，預(yù)計(jì)開(kāi)始治療后的8-10周其數(shù)量降至低，且停藥后的2-6周會(huì)恢復(fù)。B細(xì)胞數(shù)量的增加與托法替布亦呈劑量依賴(lài)性。循環(huán)中T淋巴細(xì)胞數(shù)，T淋巴細(xì)胞亞群（CD3+、CD4+和CD8+）數(shù)的變化較小而且不一致，這些變化的臨床意義尚不清楚。托法替布治療6個(gè)月后的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）患者血清中IgG、IgM和IgA的水平比對(duì)照組要低，然而這種差異較小并且不呈劑量依賴(lài)性。在RA患者接受托法替布治療后，血清CRP迅速而持久的降低，這種變化在停藥后2周內(nèi)也不會(huì)完全恢復(fù)。

托法替尼治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的療效和安全性：一項(xiàng)采用托法替尼（托法替布）治療中-重度RA患者的安全性和療效的開(kāi)放標(biāo)簽、長(zhǎng)期擴(kuò)展研究，匯總了來(lái)自?xún)身?xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽研究數(shù)據(jù)，涵蓋了托法替尼的I、II或III期臨床研究，所報(bào)道的療效數(shù)據(jù)長(zhǎng)達(dá)48個(gè)月。

托法替布的初始治療劑量為5 mg或10 mg BID。共納入了4102例治療患者（5963患者-年）；平均（大）治療療程為531（1844）天。結(jié)果證實(shí)，托法替布的穩(wěn)定療效可長(zhǎng)達(dá)4年。

同時(shí)，一項(xiàng)為期12個(gè)月的多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，717例接受甲氨蝶呤作為基礎(chǔ)治療的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者隨機(jī)接受托法替尼(5或10mg，bid)、阿達(dá)木單抗(40mg，皮下注射，每2周1次)或安慰劑治療。

結(jié)果顯示，6個(gè)月后，托法替尼5和10mg組、阿達(dá)木單抗40mg治療組ACR20反應(yīng)率分別為51.5%，52.6%和47.2%，明顯高于安慰劑對(duì)照組28.3%，各治療組DAS28-4評(píng)分小于2.6的患者比例明顯也高于安慰劑對(duì)照組；

在第3個(gè)月時(shí)托法替尼5和10mg組、阿達(dá)木單抗40mg治療組HQA-DI評(píng)分分別比基線(xiàn)水平降低0.55，0.61和0.49，明顯優(yōu)于安慰劑對(duì)照組0.24。試驗(yàn)結(jié)果同時(shí)顯示上述反應(yīng)至治療結(jié)束(12個(gè)月)時(shí)一直保持穩(wěn)定。