干細胞治療移植物抗宿主病安全有效，病情顯著緩解

移植物抗宿主?。℅VHD）雖能用類固醇藥物治療，但仍有許多患者對這種療法應(yīng)答不足或已產(chǎn)生耐藥性。據(jù)悉，類固醇難治急性GVHD可發(fā)展為嚴重疾病，患者一年死亡率高達70%。

近日，來自西班牙的研究團隊整理了10年間應(yīng)用間充質(zhì)干細胞治療難治性GVHD的患者數(shù)據(jù)，研究證實：干細胞療法能有效改善難治性GVHD，延長患者生存期，是一種頗具潛力的創(chuàng)新療法。

說起白血病，總繞不過骨髓移植，但影視劇沒告訴你的是：移植成功并不等于Happy Ending，對很多患者而言，下一階段的治療才剛剛開始。

主要問題還是出在移植物上。盡管經(jīng)過周密的HLA配型，但異基因造血干細胞仍是“外來者”，它們依舊有概率把受體的組織和器官當(dāng)作異體進行攻擊，造成多組織損傷，引發(fā)“排異反應(yīng)”，即移植物抗宿主病（GVHD）。

據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計，50%的患者在接受骨髓移植后會遭遇GVHD，移植物抗宿主病可分為急性和慢性兩種，它可影響皮膚、胃腸道和肝臟等多個器官系統(tǒng)的功能。

這嚴重影響了患者的后續(xù)生存，也督促著醫(yī)學(xué)界尋找更好的應(yīng)對方法。

間充質(zhì)干細胞（MSCs）是一群具有自我更新和多系分化的多功能細胞，獨特的免疫調(diào)節(jié)作用使其在移植免疫方面有廣泛應(yīng)用前景。

近日，《Stem Cells Translational Medicine》（影響因子：6.940）一篇“應(yīng)用間充質(zhì)干細胞（MSCs）治療難治性GVHD”的文章[1]引發(fā)了廣泛關(guān)注，研究者整理了（2008年至2018年間，安達盧西亞醫(yī)療保健系統(tǒng)）62名類固醇耐藥的GVHD患者使用MSCs治療后的結(jié)果，這些數(shù)據(jù)證實：MSCs能夠安全有效地緩解難治性GVHD，延長患者的生存期。

△實驗中顯示：在應(yīng)對難治性GVHD上，MSCs是一種有效且安全的創(chuàng)新療法

01

臨床證實：間充質(zhì)干細胞治療移植物抗宿主病安全有效，病情顯著緩解

在醫(yī)學(xué)上，GVHD被分為急性GVHD與慢性GVHD，前者主要與被激活的供體T細胞有關(guān)，而慢性GVHD的主要病理生理過程是免疫炎癥反應(yīng)，是由慢性炎癥引起的胸腺損傷及B細胞和T細胞免疫失調(diào)，終導(dǎo)致組織纖維化。

兩者的傳統(tǒng)區(qū)別方法是以100天為界，將骨髓移植后100天之內(nèi)發(fā)生的GVHD歸為急性，其余為慢性。不過這種方法并非，也存在90天內(nèi)的慢性GVHD。

在本實驗涉及的62名類固醇耐藥患者中，有46名急性GVHD患者，16名慢性GVHD患者，如果按照性別區(qū)分，包括45名男性（7名兒童）和17名女性（2名兒童）。在實驗中，他們平均接受了4次MSCs輸注（范圍1-12次），平均輸注劑量為1x10^6細胞/kg，實驗結(jié)果如下：

1）MSCs輸注的安全性和耐受性評估

在成人群體中，有1例在第一次輸液時心臟驟停，經(jīng)心肺復(fù)蘇和靜脈注射腎上腺素后恢復(fù)，沒有后遺癥。這位患者此后又接受了3次間充質(zhì)干細胞治療，沒有任何不良反應(yīng)。其余不良反應(yīng)如暈厥，輸液部位出現(xiàn)硬結(jié)和疼痛以及感染等。所有不良事件均未發(fā)生在兒童群體中。因此，間充質(zhì)干細胞的輸注總體上是安全耐受的。

2）MSCs輸注后臨床反應(yīng)評估

第一次間充質(zhì)干細胞輸注后4周時進行臨床反應(yīng)評估，結(jié)果顯示，在急性移植物抗宿主病患者中，總緩解率為58.69% (27/46)，慢性移植物抗宿主病患者中，總緩解率為62.50%(10/16)。

△隨時間推移,按性別與嚴重程度區(qū)分的生存率及總體反應(yīng)的桑基圖：

第一列代表疾病嚴重程度；

第二列代表治療反應(yīng)；

第三列代表后隨訪的狀態(tài)；每個條形的寬度表示它們在隊列中的相對頻率。

注：A圖為急性GVHD患者匯總，B圖為慢性GVHD患者匯總

3）MSCs輸注后生存時間分析

在急性移植物抗宿主病患者中，完全緩解組的患者在6-8周內(nèi)逐漸停止了原有支持治療。緩解組的中位生存期(608天)高于無緩解組(25天)(P<0.001)。

2年后緩解組的有效率為51.85%(27例患者中仍有14例存活)，無緩解組為0%(20例中0例存活)(P<0.001)。在慢性移植物抗宿主病患者中，完全緩解組的患者在6個月內(nèi)逐漸停止了原有支持治療。緩解組的中位生存期(1039天)高于無緩解組(127天)(P<0.01)。

△急性GVHD與慢性GVHD應(yīng)答組的總生存期預(yù)估值

此外，數(shù)據(jù)還展現(xiàn)了一個有趣之處：孩子們似乎更容易應(yīng)答MSCs療法，其中慢性GVHD緩解率為75%，急性GVHD緩解率更是高達。

后實驗還統(tǒng)計了應(yīng)用MSCs治療GVHD的安全性，在成人群體中，有4例不良反應(yīng)出現(xiàn)，包括輸液部位硬塊、疼痛、感染等等，經(jīng)診治后所有患者恢復(fù)健康，且均無后遺癥。兒童群體中則未出現(xiàn)任何不良副作用，所以實驗者總結(jié)道：輸注MSCs治療GVHD是安全的。

綜上所述，間充質(zhì)干細胞治療難治性移植物抗宿主病是一種安全有效的治療手段，可使很大比例的患者病情得到緩解，并增加其生存概率。

02

寫入專家共識，間充質(zhì)干細胞治療GVHD的重要機制

間充質(zhì)干細胞是一類多能干細胞，它的特性除了廣為人知的自我更新及多向分化能力外，還兼具獨特的免疫調(diào)節(jié)能力，這是它能治療GVHD的核心原因。

這一點甚至被寫入了《慢性移植物抗宿主?。╟GVHD）診斷和治療中國專家共識（2021版）》[2]，其中提到：

MSCs可通過促進調(diào)節(jié)性T細胞（Treg細胞）增殖活化，調(diào)控 Th1/Th2 比例發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用；也可通過上調(diào)CD27+記憶B細胞數(shù)量、降低血清B細胞激活因子（BAFF)水平和促進B細胞表面BAFF受體表達而誘導(dǎo)免疫耐受。

有研究證明，經(jīng)過MSCs治療的急性GVHD后期發(fā)生慢性GVHD的概率也會降低。

簡而言之，基于強大的免疫調(diào)節(jié)功能，MSC可抑制慢性/急性GVHD患者體內(nèi)瘋狂的免疫應(yīng)答，減輕組織炎癥損傷。干細胞還能分泌多種營養(yǎng)因子，如KGF、HGF、GM-CSF等，來改善細胞微環(huán)境，為免疫平衡保駕護航。

更為關(guān)鍵的是：雖然同為“移植物”，但間充質(zhì)干細胞的免疫原性很低，不表達白細胞抗原HLA-DR的它在進入宿主后能避免同種異體反應(yīng)性T細胞的識別，不會像造血干細胞一般，主動攻擊宿主的細胞與組織，是一種兼具安全的移植方法。

03

間充質(zhì)干細胞治療移植物抗宿主病，未來可期

間充質(zhì)干細胞為移植物抗宿主病患者帶來了生命之光。自2004年成功應(yīng)用間充質(zhì)干細胞治療9歲男孩的重癥類固醇和環(huán)孢霉素抵抗型移植物抗宿主病，到第1個治療兒童移植物抗宿主病的干細胞療法藥物Prochymal的批準上市。目前，全球有多款針對移植物抗宿主病的干細胞藥物正在研發(fā)當(dāng)中，并且針對這一適應(yīng)癥的間充質(zhì)干細胞藥物已經(jīng)分別于2015年和2012年在日本和加拿大獲批上市。

與免疫制劑相比，間充質(zhì)干細胞幾乎沒有什么副作用，不增加感染復(fù)發(fā)風(fēng)險，沒有臟器毒性，對免疫重建幾乎沒有負影響。

與免疫制劑對免疫系統(tǒng)的全面殺傷不同，間充質(zhì)干細胞是把失衡的免疫系統(tǒng)扶正。此外它還有組織修復(fù)功能，如對肺、消化道黏膜、過關(guān)節(jié)病變、神經(jīng)損傷等有一定修復(fù)作用。

我國南方醫(yī)院劉啟發(fā)教授牽頭的多中心研究顯示，在異基因造血干細胞移植后的閉塞性細支氣管炎綜合征加入間充質(zhì)干細胞，肺功能下降的趨勢明顯改善，三年生存率從58%提高到70%，效果明顯。

MSCs不僅能治療急性/慢性GVHD，在應(yīng)對系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎癥性腸病、過敏性鼻炎等因免疫失衡導(dǎo)致的炎性疾病時也能發(fā)光發(fā)熱，相信隨著間充質(zhì)干細胞技術(shù)的成熟與發(fā)展，間充質(zhì)干細胞移植將會應(yīng)用于更多疾病領(lǐng)域，為更多的患者帶來福音。