發(fā)現(xiàn)乳腺癌治療新靶點

研究背景

乳腺癌(BRCA)是全球女性常見的惡性腫瘤，占中國女性癌癥死亡的第5位。不同分子亞型的乳腺癌，如Luminal A、Luminal B、富含her2的乳腺癌和三陰性乳腺癌(TNBC)，表現(xiàn)出不同的臨床行為，具有不同的預(yù)后，需要個性化的治療方案。大約15-20%的人表皮生長因子受體2 (HER2)在乳腺癌中擴增和/或過表達(dá)。her2陽性BRCA侵襲性強，無病生存期短，預(yù)后差。HER2基因位于17q12，屬于表皮生長因子受體(HER)家族成員，在細(xì)胞生理過程中發(fā)揮重要的調(diào)控作用。Luminal B BRCA亞型具有高度增殖、轉(zhuǎn)移和常耐藥的特點，導(dǎo)致預(yù)后不良。三陰性乳腺癌預(yù)后較其他亞型差，10年生存率不足50%。因此，針對不同分子亞型的BRCA尋找新的治療靶點勢在必行。

細(xì)胞色素b561(CYB561)屬于細(xì)胞色素b561家族成員A1，位于17q23.3。CYB561的功能是轉(zhuǎn)移電子，從抗壞血酸接收一個電子，并將這個電子轉(zhuǎn)移到細(xì)胞膜上。CYB561促進(jìn)的生理功能包括應(yīng)激防御、細(xì)胞壁修飾、鐵代謝、腫瘤抑制和不同的神經(jīng)過程(如記憶保留)。研究報道CYB561在乳腺癌患者組織中高表達(dá)，與不良預(yù)后相關(guān)。

研究進(jìn)展

BRCA已成為女性癌癥的主要形式，其發(fā)病率超過了肺癌。值得注意的是，ERBB2擴增或過表達(dá)的乳腺癌患者可以從ERBB2靶向干預(yù)中獲得治療效果，包括抗ERBB2抗體和小分子酪氨酸激酶抑制劑。然而，患有乳腺癌的年輕女性面臨著更高的性脆弱性和心理困擾。因此，研究乳腺癌發(fā)生發(fā)展的機制并確定潛在的治療靶點是研究的重點。在過去的20年里，中國的乳腺癌篩查開始受到關(guān)注，并逐漸變得規(guī)范化。乳腺癌的分子分型不僅可以準(zhǔn)確地將乳腺癌患者分配到不同的預(yù)后組，還可以為治療提供指導(dǎo)。在這項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)CYB561在HER2陽性BRCA患者中過度表達(dá)，并與較差的生存率相關(guān)。CYB561在體內(nèi)外均可促進(jìn)HER2陽性BRCA的增殖，并通過抑制H2AFY的泛素化作用調(diào)節(jié)其表達(dá)，提示CYB561可能成為HER2陽性乳腺癌治療的潛在靶點。

CYB561抑制H2AFY的泛素化

研究結(jié)論

總之，本研究表明，作為一種癌基因，CYB561對HER2陽性BRCA細(xì)胞的快速增殖和生長產(chǎn)生了影響，無論是在體外還是在體內(nèi)。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)CYB561在調(diào)節(jié)H2AFY并通過泛素化調(diào)控維持其穩(wěn)定性中起著至關(guān)重要的作用。這反過來導(dǎo)致下游分子NF-κB的上調(diào)，從而促進(jìn)HER2陽性乳腺癌的加速發(fā)展。因此，CYB561-H2AFY-NF-κB信號通路可能在阻礙HER2陽性BRCA進(jìn)展方面具有重要意義。