揭示表觀遺傳調(diào)控因子驅(qū)動(dòng)干細(xì)胞衰老的新機(jī)制

該研究發(fā)現(xiàn)雄性小鼠大腦中神經(jīng)干細(xì)胞和祖細(xì)胞(NSPCs)的衰老特征是增殖性NSPCs的生成效率下降，而不是NSPCs譜系特異性的變化。

該研究發(fā)現(xiàn)NSPCs中年齡依賴基因的下調(diào)通過(guò)減少活躍增殖的NSPCs的數(shù)量而增加靜止標(biāo)記的表達(dá)來(lái)驅(qū)動(dòng)細(xì)胞衰老。MLL復(fù)合體啟動(dòng)子的表觀遺傳失調(diào)導(dǎo)致年齡依賴性基因的轉(zhuǎn)錄失活，突出了組蛋白修飾因子和基因調(diào)控元件之間動(dòng)態(tài)相互作用在調(diào)節(jié)衰老細(xì)胞轉(zhuǎn)錄程序中的重要性。該研究揭示了通過(guò)表觀遺傳調(diào)控因子驅(qū)動(dòng)干細(xì)胞衰老的關(guān)鍵內(nèi)在機(jī)制，并確定了可能恢復(fù)衰老干細(xì)胞功能的潛在再生靶點(diǎn)。

干細(xì)胞衰老是一種自然的、不可避免的生物學(xué)過(guò)程，其特征是退行性變化，受干細(xì)胞壁龕內(nèi)細(xì)胞內(nèi)在途徑和外在因素的影響。在嚙齒動(dòng)物的大腦中，大多數(shù)具有自我更新和分化為神經(jīng)元能力的神經(jīng)干和祖細(xì)胞(NSPCs)持續(xù)存在于心室下區(qū)(SVZ)。在SVZ內(nèi)，神經(jīng)干細(xì)胞(NSCs)被鑒定為膠質(zhì)樣B1型細(xì)胞，可以被激活以相對(duì)較慢的速度分裂。激活的B1型細(xì)胞(B1a型)產(chǎn)生快速分裂的C型轉(zhuǎn)運(yùn)擴(kuò)增祖細(xì)胞。隨后，C型細(xì)胞生成未成熟的A型神經(jīng)母細(xì)胞，并進(jìn)一步分化為神經(jīng)元，從而在腦再生中發(fā)揮關(guān)鍵作用。在衰老的大腦中，NSPCs的數(shù)量和神經(jīng)發(fā)生減少。與年齡相關(guān)的NSPC缺陷與認(rèn)知障礙和神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，因此了解NSPC衰老的分子機(jī)制至關(guān)重要。轉(zhuǎn)錄程序由序列特異性轉(zhuǎn)錄因子和表觀遺傳調(diào)控因子的動(dòng)態(tài)復(fù)合物調(diào)控，在腦發(fā)育過(guò)程中NSPC的增殖和分化中起關(guān)鍵作用。干細(xì)胞的譜系特異性是神經(jīng)發(fā)育過(guò)程中決定的一個(gè)動(dòng)態(tài)過(guò)程，與表觀遺傳標(biāo)記和轉(zhuǎn)錄組譜的全基因組變化有關(guān)。一旦確定，成年NSCs保持相對(duì)靜止，以保存大腦SVZ中的NSC庫(kù)，但在衰老過(guò)程中可以被激活成為活躍的NSPCs或增殖細(xì)胞。轉(zhuǎn)錄和表觀遺傳調(diào)控已成為參與 NSPC 衰老的潛在內(nèi)在機(jī)制，SVZ 組織轉(zhuǎn)錄組和表觀基因組的年齡相關(guān)變化的研究表明了這一點(diǎn)。然而，對(duì)衰老NSPCs的轉(zhuǎn)錄組和表觀基因組的年齡相關(guān)變化的綜合分析以及年齡相關(guān)基因的功能分析仍然缺乏，尚不清楚它們是衰老過(guò)程中積累的因果因素還是標(biāo)記

基因調(diào)控元件組蛋白修飾的變化與NSPC衰老的轉(zhuǎn)錄失調(diào)有關(guān)（圖源自Nature Aging ）該研究表明，NSPC老化的特征是增殖性NSPC的生成效率下降，而不是譜系特異性的變化。這種下降與年齡依賴性基因的下調(diào)和MLL復(fù)合物的表觀遺傳失調(diào)有關(guān)，導(dǎo)致基因啟動(dòng)子處的H3K4me3信號(hào)減少和轉(zhuǎn)錄失活。該研究為表觀遺傳信息的丟失如何驅(qū)動(dòng)細(xì)胞衰老過(guò)程提供了機(jī)制上的見(jiàn)解。