分子時代學(xué)病理-GATA3基因

GATA3蛋白由444個氨基酸構(gòu)成，屬于鋅指轉(zhuǎn)錄因子家族成員的一部分。該蛋白特異性識別A/T GATA A/G的DNA序列，是由10p14位點的GATA3基因編碼。結(jié)構(gòu)上，該基因包括位于N末端的2個反式激活結(jié)構(gòu)域、2個朝向C末端的高度保守的鋅指結(jié)構(gòu)，且這兩個鋅指結(jié)構(gòu)都緊鄰一個堿基區(qū)。

GATA3用于腫瘤診斷的病種詳解

1.乳腺癌

GATA3是乳腺管腔上皮中表達(dá)為廣泛的轉(zhuǎn)錄因子，其功能在于維持其分化狀態(tài)。TCGA數(shù)據(jù)庫中的乳腺癌病例來說，GATA3是常見突變的基因之一，可見于約10%的病例。GATA3的功能突變型缺失與激素受體信號降低有關(guān)，因此和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)的基因會出現(xiàn)上調(diào)，促進(jìn)腫瘤生長和浸潤。

GATA3基因中第二個鋅指結(jié)構(gòu)域突變的患者預(yù)后更差；不過，任意GATA3突變的乳腺癌患者的總體預(yù)后都比較好，這說明有些GATA3突變是功能獲得性，且可能會驅(qū)動管腔分化。對TCGA數(shù)據(jù)庫中病例進(jìn)行的形態(tài)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，GATA3突變更常見于luminal A型和luminal B型腫瘤，也可見于某些罕見亞型，如黏液癌、管腔型乳頭狀腫瘤。相反，p53突變則更多見于基底型和包括化生性癌在內(nèi)的三陰型。

2.膀胱癌

GATA3是決定尿路上皮分化的p63、FOXA1、PPAR-γ信號網(wǎng)絡(luò)成員之一：尿道的基底層細(xì)胞分化成管腔細(xì)胞或傘細(xì)胞是通過PPAR-γ通路的；FOXA1和GATA3協(xié)同作用而驅(qū)動這一分化，但p63則抑制這一過程、維持細(xì)胞在基底狀態(tài)。

與此對應(yīng)，肌層浸潤的膀胱癌分子分類中，管腔型和管腔乳頭狀亞型腫瘤相比基底亞型腫瘤來說，其GATA3的mRNA表達(dá)是上調(diào)的。盡管這一點可以體現(xiàn)在肌層浸潤的膀胱癌中，但形態(tài)學(xué)和分子分類之間還并沒有完美的相關(guān)性。

如乳腺癌中一樣，膀胱癌中的GATA3活化導(dǎo)致染色體成為表達(dá)管腔分化基因相關(guān)的狀態(tài)，具體如CK19、FGFR3、GPX2；而管腔亞型的癌對順鉑和免疫治療耐藥。已有研究發(fā)現(xiàn)GATA3和蛋白激酶活化型受體1之間存在相關(guān)性，這會誘導(dǎo)神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系的順鉑耐藥，但在膀胱癌中還沒有發(fā)現(xiàn)類似的相關(guān)性。

盡管管腔型膀胱癌對順鉑耐藥，但其總體預(yù)后好，說明該腫瘤并非僅由GATA3驅(qū)動。也有對500余例行膀胱的肌層浸潤性膀胱癌研究中發(fā)現(xiàn)GATA3的表達(dá)并不能預(yù)測生存。不過，也有一項研究發(fā)現(xiàn)CK5/6和GATA3表達(dá)均缺失的“雙陰型”腫瘤的患者的確預(yù)后更差。TCGA數(shù)據(jù)庫中的膀胱癌研究發(fā)現(xiàn)了一組生存時間較長患者中活性增強(qiáng)、由GATA3調(diào)節(jié)的基因，該組基因更多見于管腔型腫瘤患者。

與乳腺癌不同，TCGA數(shù)據(jù)庫中膀胱癌的GATA3并不常見錯義突變和或截短突變；相反，常見擴(kuò)增，這可能可以解釋部分患者GATA3活性的上調(diào)。有趣的是，GATA3的拷貝數(shù)改變并無常見的突變事件，如p53突變或ARID1A突變。

已有幾項研究根據(jù)分子表型對免疫治療有效、無效膀胱癌進(jìn)行了研究，希望可以對治療選擇有所幫助。富于GATA3的組織中，免疫調(diào)節(jié)因子（如PD-L1、CTLA-4）下調(diào)且樹狀突細(xì)胞、CD4陽性、CD8陽性T細(xì)胞浸潤減少。已有研究證實，表達(dá)GATA3的腫瘤中腫瘤微環(huán)境內(nèi)免疫浸潤廣泛減少了，且再次確定了GATA3表達(dá)低的基底亞型腫瘤可能會檢查點阻斷的效果更好。

3.其他癌

GATA3也表達(dá)于不同解剖部位的鱗狀細(xì)胞癌，且有不同的臨床意義。對于食管鱗癌來說，GATA3一般為低表達(dá)，強(qiáng)陽性可作為預(yù)后不良的標(biāo)志。有趣的是，食管鱗癌細(xì)胞的體外研究也發(fā)現(xiàn)GATA3和AR之間有協(xié)同作用，后續(xù)抑制DUSP4和FOSB的轉(zhuǎn)錄；這些基因的低表達(dá)與臨床預(yù)后不良有關(guān)。類似結(jié)果也見于軟組織肉瘤、肺腺癌、膽管癌、頭頸部鱗癌，GATA3增強(qiáng)這些腫瘤的侵襲性；而肛門直腸鱗癌中，GATA3與ER共表達(dá)，類似乳腺癌。GATA3可表達(dá)于81%的皮膚鱗癌，但其預(yù)后意義還不清楚。

應(yīng)用陷阱

早有研究指出，GATA3高表達(dá)于尿路上皮癌、乳腺的導(dǎo)管癌和小葉癌。還有諸多其他的上皮性腫瘤和間葉性腫瘤會有一定比例的GATA3表達(dá)，如生殖細(xì)胞腫瘤、間皮瘤、胰腺導(dǎo)管腺癌以及皮膚、肺部、喉部、宮頸的鱗癌。

常用的兩種情況是鑒別尿路上皮癌和前列腺癌、證實轉(zhuǎn)移性乳腺癌；當(dāng)然還可用于識別腎盂處尿路上皮癌和經(jīng)典透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌的碰撞。

不過，實際工作中要要注意，GATA3免疫組化可能存在諸多陷阱：

1.前列腺中的腫瘤可能為Gleason評分5分的腫瘤，也可能是尿路上皮癌；此時GATA3的表達(dá)有助于明確為尿路上皮癌，但GATA3也可能會表達(dá)于放療后的非典型前列腺腺體；

2.確定膀胱內(nèi)少見分化的腫瘤為尿路上皮來源。這種情況下，副節(jié)瘤形態(tài)學(xué)可能類似尿路上皮癌、且表達(dá)GATA3，此時可能會導(dǎo)致誤判，且這種誤判對臨床影響較大。病理醫(yī)師應(yīng)牢記，尿路上皮癌中GATA3的表達(dá)的不一致的，不同分子亞型的尿路上皮癌中GATA3結(jié)果不同。

3.腎源性腺瘤可類似原位或浸潤的尿路上皮癌，且40%的病例會表達(dá)GATA3。由此提醒病理醫(yī)師，這種情況下的鑒別需要選擇包括PAX8、GATA3在內(nèi)的一組免疫組化標(biāo)記。

4.確定轉(zhuǎn)移腫瘤的原發(fā)部位時，GATA3可用于組合標(biāo)記之一。僅從GATA3陽性來說，可提示為乳腺或尿路上皮原發(fā)；不過，背景中淋巴細(xì)胞也會表達(dá)GATA3，組織學(xué)評估中注意不要誤判。此外，膀胱癌中鱗狀分化的區(qū)域也會表達(dá)GATA3。因此不要僅憑GATA3陽性做出判定，而要注意結(jié)合形態(tài)學(xué)、臨床表現(xiàn)綜合判斷。

5.有研究提出，GATA3可表達(dá)于肺黏液腺癌，這也可能是一個診斷陷阱。該例中并無TTF-1和Napsin A的表達(dá)；這些可能會導(dǎo)致病理醫(yī)師將該腫瘤誤判為乳腺黏液癌轉(zhuǎn)移，但分子檢測發(fā)現(xiàn)KRAS G12A突變，負(fù)荷肺原發(fā)。本文原作者表示，他們也曾見過肺原發(fā)黏液腺癌表達(dá)GATA3的病例。