中國人假性類風(fēng)濕骨發(fā)育不良患者具有獨特的基因突變譜

近日，北京協(xié)和醫(yī)院兒科邱正慶教授團隊在World Journal of Pediatrics（中科院一區(qū)）上發(fā)表臨床科研成果，揭示了中國人假性類風(fēng)濕骨發(fā)育不良患者具有獨特的基因突變譜，初步探索了該病基因型-表型的關(guān)系。該研究得到了中央高水平醫(yī)院臨床科研經(jīng)費的支持。

假性類風(fēng)濕骨發(fā)育不良（Progressive pseudorheumatoid dysplasia，PPRD)是一種常染色體隱性遺傳的脊柱骨骺發(fā)育不良性罕見疾病，致病基因為CCN6，易被誤診誤治。由于發(fā)病率低，常為個例或少量病例系列報道，國內(nèi)大宗報道較為罕見。

為探尋我國PPRD患者的熱點突變，本研究系統(tǒng)分析了中國人種PPRD患者的基因突變譜及臨床表型特點，并進行基因型-表型關(guān)聯(lián)分析。研究對北京協(xié)和醫(yī)院疑似PPRD的患者進行基因分析以確診，查詢病例，系統(tǒng)回顧性分析其臨床資料；查詢國際及本土中國人種PPRD文獻，剔除無基因檢測結(jié)果患者及與協(xié)和病例系統(tǒng)重復(fù)病例。收集人口學(xué)信息、基因突變、臨床表現(xiàn)及影像學(xué)資料并進行分析。

本研究共納入105例PPRD患者（協(xié)和患者61例），其中有詳細基因信息者99例，有詳細臨床資料者96例。我國PPRD患者的主要臨床表現(xiàn)為：身材矮小，頸項短，胸廓畸形，短軀干，多關(guān)節(jié)腫脹、屈曲、活動受限，脊柱彎曲，站立時臀部后翹，步態(tài)逐漸從正常變換為跛行、鴨步直至不能步行需坐輪椅，甚至繼發(fā)性肌萎縮。我國PPRD患者起病中位年齡6歲：72%的患者于7歲前起病，2例患者于成人期起病，分別為24歲、29歲；就診中位年齡14歲。兒童患者中70%身高小于第三百分位(即100人中的后3名）；成人患者71%身高小于第三百分位。成人與兒童患者矮小比例沒有差異。受累部位按照累及率由高到低為：掌指關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)、腰椎、頸椎、踝關(guān)節(jié)、肩關(guān)節(jié)、骶髂關(guān)節(jié)。

83個中國PPRD家系中的99例患者目前共發(fā)現(xiàn)33個基因突變，其中發(fā)現(xiàn)9個新突變。所有突變均位于CCN6（NM_198239.2）基因2-5號外顯子，外顯子1未發(fā)現(xiàn)突變。33個突變中僅有7個見于國外患者報道，26個為中國人特有突變。

本研究提示我國PPRD患者有獨特的基因突變譜，且初步探索了該病基因型-表型的關(guān)系，即5個熱點突變中c.616dupA可能起病年齡較晚，但受累程度更嚴重，更易累及肘關(guān)節(jié)；僅發(fā)現(xiàn)一個變異的患者起病年齡可能更晚，雙無效突變較雙錯義突變患者受累關(guān)節(jié)數(shù)更多，頸椎受累更多；外顯子2上的截短蛋白突變，過早的使蛋白翻譯終止，使蛋白完全失能，有可能導(dǎo)致長骨的變短或畸形。研究成果為臨床診療提供了思路與借鑒。