抗糖尿病潛在藥物靶標(biāo)

成纖維細(xì)胞生長因子1（FGF1）在1979年被發(fā)現(xiàn)并在接下來的十年中確定其分子身份和特性，從1989年開始的一系列研究將FGF1與中樞攝食調(diào)節(jié)聯(lián)系起來，然后在2012年發(fā)現(xiàn)FGF1在脂肪能量穩(wěn)態(tài)中的作用。此后不久，描述了在外周和中樞注射FGF1的治療益處。近年來，有關(guān)FGF1抗糖尿病作用的分子和細(xì)胞機(jī)制也已經(jīng)開始被破譯。

FGF1由155個氨基酸組成，主功能域?yàn)?/span>16-155區(qū)段，2-15區(qū)段為前導(dǎo)肽部分引導(dǎo)蛋白分泌定位。

FGF1普遍表達(dá)，在大腦和垂體中檢測到高水平，并且在脂肪、肝臟、骨骼肌、心臟、肺和腎臟等外周組織中大量表達(dá)。

作為自分泌/旁分泌調(diào)節(jié)劑，FGF1與硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG）結(jié)合后可有效阻止自身循環(huán)。晶體研究表明，HSPG促進(jìn)FGF1、FGFR和HSPG之間形成2:2:2二聚體。

傷口愈合延遲是糖尿病患者面臨的嚴(yán)重健康問題，FGF-1在提高細(xì)胞增殖能力，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的合成，促進(jìn)血管生成、增殖和分化上具有積極作用，早在2005年，由中國科學(xué)家開發(fā)的重組人成纖維細(xì)胞生長因子1 (rh-FGF1) 基于獲得中國食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)，成為世界上第一個上市的FGF-1藥物。2006年，rh-FGF1上市，用于治療糖尿病潰瘍。

近年來，關(guān)于FGF1在代謝階段并在白色脂肪組織重塑中的機(jī)制研究，重新讓大家重視起該蛋白的關(guān)鍵作用。主要表現(xiàn)在：(a)FGF1調(diào)控高脂肪飲食(HFD)誘導(dǎo)下的脂肪重塑，HFD分別通過營養(yǎng)傳感和機(jī)械傳感途徑作為觸發(fā)FGF1釋放的應(yīng)激源，FGF1通過FGFR1對前脂肪細(xì)胞的旁分泌作用促進(jìn)新脂肪細(xì)胞的形成（增生）。增生與代謝上比肥大更有益的結(jié)果相關(guān)，在肥大中，預(yù)先存在的成熟脂肪細(xì)胞通過擴(kuò)大尺寸來應(yīng)對營養(yǎng)過剩，FGF1或Piezo1的敲除導(dǎo)致HFD下脂肪重塑受損和胰島素抵抗加重；(b)FGF1通過抑制脂肪分解來降低血糖，在肥胖模型中，FGF1可自分泌/旁分泌作用于脂肪細(xì)胞，激活PDE4E（磷酸二酯酶4E）、抑制cAMP/PKA通路，從而抑制白色脂肪動員，減少肝臟中乙酰CoA對糖異生關(guān)鍵酶PC的別構(gòu)激活作用，抑制肝糖異生；(c)FGF1（或FGFR1c的同源配體）介導(dǎo)骨骼肌中葡萄糖攝取增加，FGF1促進(jìn)GLUT4表達(dá)并增加GLUT4向質(zhì)膜的易位，這些FGF1調(diào)控通過FGFR1和AMPK中繼。

基于FGF1在血糖控制中的攝食抑制、降糖作用，有部分臨床試驗(yàn)的開展。

另外FGF1與其受體FGFR調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和分化等關(guān)鍵生物過程，其對FGFR的異常激活可以促進(jìn)許多腫瘤類型（包括肺癌或乳腺癌）中的腫瘤生長和血管生成，基于FGF1&FGFR信號軸在癌癥中的作用，許多靶向該通路的新型藥物也在開發(fā)中。例如：FGF1中和抗體阻斷與FGFR1結(jié)合后，在體外細(xì)胞模型中觀察到明顯的抗增殖活性。

目前，FGF1引起人們高度關(guān)注主要在外周抗脂肪分解特性上，因?yàn)樵撏房赏ㄟ^外周進(jìn)入，可導(dǎo)致安全的急性和慢性降糖，并且在其機(jī)制基礎(chǔ)方面取得了巨大進(jìn)展，為其他干預(yù)策略鋪平了道路，期待具有治療作用的FGF1重組蛋白及其衍生物早日研發(fā)出來造福人類。