多年來,GLP-1受體激動劑被認為除了減輕體重外,還有改善代謝健康的偶然性“副作用”,但其在體內的調節(jié)機制仍不清楚。而現(xiàn)在,Daniel Drucker 團隊發(fā)表的一篇新論文,開始解開這個謎團——一切都始于大腦。 Daniel Drucker 團隊在 Cell me[x]tabolism 期刊發(fā)表了題為:Central glucagon-like peptide 1 receptor activation inhibits Toll-like receptor agonist-induced inflammation 的研究論文。 該研究表明,大腦中的GLP-1受體(GLP-1R)的激活,通過抑制Toll樣受體激動劑誘導的炎癥反應。這項研究擴展了腦-免疫網絡的新興概念,證明了存在一個GLP-1-腦-免疫軸,它可以獨立于體重減輕而控制全身炎癥,甚至在缺乏GLP-1R的外周器官中也是如此。
以司美格魯肽為代表的GLP-1受體激動劑(GLP-1RA),通過模擬腸道激素GLP-1,調節(jié)血糖水平和食欲,從而用于治療2型糖尿病和肥胖癥。 Daniel Drucker 教授表示,GLP-1類藥物真正有趣的地方之一在于,除了控制血糖和體重外,它們似乎還能減少慢性代謝疾病的并發(fā)癥,例如心力衰竭、中風、脂肪肝等。我們從臨床研究中知道,GLP-1在人體內發(fā)揮著這些神奇的作用,但我們并不完全了解它們是如何工作的。 Daniel Drucker 早期對GLP-1激素的研究提供了對它在分子水平上如何工作的理解,并為多種GLP-1類藥物鋪平了道路?,F(xiàn)在,他專注于研究GLP-1類藥物如何減少炎癥,這是慢性代謝疾病的常見因素。炎癥是免疫系統(tǒng)識別和清除病毒和細菌等外來物并促進愈合的過程。然而,在慢性形式下,它可以在沒有外部原因的情況下持續(xù)存在,并導致器官損傷。 GLP-1受體激動劑(GLP-1RA)具有與2型糖尿病慢性并發(fā)癥相關的抗炎作用。盡管GLP-1RA通過腸上皮內淋巴細胞的GLP-1受體(GLP-1R)直接減輕T細胞介導的腸道和全身炎癥,但在GLP-1R廣泛免疫表達缺失的情況下,GLP-1RA如何抑制全身炎癥仍不確定。 考慮到免疫細胞存在于大多數(shù)器官中,一個假設是GLP-1RA通過與免疫細胞上的GLP-1R相互作用來抑制炎癥。在腸道中,大量免疫細胞被GLP-1激活。然而,在其他器官中,含有GLP-1R的免疫細胞數(shù)量可以忽略不計,這表明,還存在另一種機制來發(fā)揮作用。 奇怪的是,許多GLP-1似乎能夠發(fā)揮作用的器官里,并沒有多少GLP-1R的表達。研究團隊猜測,大腦可能參與其中。這種猜測基于兩點原因:GLP-1R在大腦中豐度很高,而且大腦和免疫系統(tǒng)與身體的各個器官都在保持信息交流。 在這項研究中,研究團隊通過向小鼠注射細菌細胞壁成分來誘導膿毒癥,這是一種全身廣泛的炎癥,會導致器官損傷。值得注意的是,GLP-1受體激動劑(GLP-1RA)可以減少炎癥,但只有當大腦中的GLP-1R不受阻斷時才能做到這一點。當小鼠大腦中的GLP-1R被藥理學上抑制或基因敲除時,GLP-1RA減少炎癥的能力就喪失了。 具體來說,GLP-1R激活可以減輕多Toll樣受體激動劑對血漿腫瘤壞死因子α(TNF-α)的誘導作用,這些作用不是由造血或內皮細胞中的GLP-1R介導的,而是需要中樞神經系統(tǒng)中的GLP-1R。在微生物誘導的膿毒癥模型中,GLP-1RA同樣需要大腦中的GLP-1R來減輕與膿毒癥相關的有害反應(包括惡心、低體溫、全身炎癥和肺損傷)。從機制上講,GLP-1R激活通過α1-腎上腺素能受體、δ-阿片受體和κ-阿片受體信號通路導致TNF-α的減少。這些研究數(shù)據(jù)擴展了腦-免疫網絡的新興概念,并提出了一種新的腸-腦GLP-1R軸來抑制外周炎癥。
Daniel Drucker 教授表示,這項研究結果證明了存在一個GLP-1-大腦-免疫軸,它可以獨立于體重減輕而控制全身炎癥,甚至在缺乏GLP-1R的外周器官中也是如此。 當然,這項工作還遠未完成。研究團隊正在努力確定與GLP-1相互作用的大腦細胞。他們還研究了各種炎癥小鼠模型,包括心臟病、動脈粥樣硬化、肝臟和腎臟炎癥,以確定GLP-1在這幾種疾病中的有益作用是否確實通過大腦介導。 Daniel Drucker 教授表示,了解GLP-1如何抑制炎癥可能會為減少與2型糖尿病和肥胖相關的并發(fā)癥開辟新途徑。而 Science 將GLP-1類藥物評為2023年年度十大科學突破之首,凸顯了GLP-1不斷擴大的臨床影響,以及基礎科學發(fā)現(xiàn)不斷改善人類健康的巨大潛力。 盡管GLP-1受體激動劑(GLP-1RA)除了減肥外還有很大的潛力,但它們引發(fā)的問題比它們解決的問題更多。Daniel Drucker 教授及其團隊一直堅持不懈地努力揭示這些藥物的作用機制,而這項新研究深化了我們對代謝和調節(jié)代謝的復雜的大腦-免疫網絡的理解。