GLP-1類(lèi)藥物在減肥之外的代謝健康益處源自大腦

多年來(lái)，GLP-1受體激動(dòng)劑被認(rèn)為除了減輕體重外，還有改善代謝健康的偶然性“副作用”，但其在體內(nèi)的調(diào)節(jié)機(jī)制仍不清楚。而現(xiàn)在，Daniel Drucker 團(tuán)隊(duì)發(fā)表的一篇新論文，開(kāi)始解開(kāi)這個(gè)謎團(tuán)——一切都始于大腦。 Daniel Drucker 團(tuán)隊(duì)在 Cell me[x]tabolism 期刊發(fā)表了題為：Central glucagon-like peptide 1 receptor activation inhibits Toll-like receptor agonist-induced inflammation 的研究論文。 該研究表明，大腦中的GLP-1受體（GLP-1R）的激活，通過(guò)抑制Toll樣受體激動(dòng)劑誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。這項(xiàng)研究擴(kuò)展了腦-免疫網(wǎng)絡(luò)的新興概念，證明了存在一個(gè)GLP-1-腦-免疫軸，它可以獨(dú)立于體重減輕而控制全身炎癥，甚至在缺乏GLP-1R的外周器官中也是如此。 

以司美格魯肽為代表的GLP-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA），通過(guò)模擬腸道激素GLP-1，調(diào)節(jié)血糖水平和食欲，從而用于治療2型糖尿病和肥胖癥。 Daniel Drucker 教授表示，GLP-1類(lèi)藥物真正有趣的地方之一在于，除了控制血糖和體重外，它們似乎還能減少慢性代謝疾病的并發(fā)癥，例如心力衰竭、中風(fēng)、脂肪肝等。我們從臨床研究中知道，GLP-1在人體內(nèi)發(fā)揮著這些神奇的作用，但我們并不完全了解它們是如何工作的。 Daniel Drucker 早期對(duì)GLP-1激素的研究提供了對(duì)它在分子水平上如何工作的理解，并為多種GLP-1類(lèi)藥物鋪平了道路?，F(xiàn)在，他專(zhuān)注于研究GLP-1類(lèi)藥物如何減少炎癥，這是慢性代謝疾病的常見(jiàn)因素。炎癥是免疫系統(tǒng)識(shí)別和清除病毒和細(xì)菌等外來(lái)物并促進(jìn)愈合的過(guò)程。然而，在慢性形式下，它可以在沒(méi)有外部原因的情況下持續(xù)存在，并導(dǎo)致器官損傷。 GLP-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）具有與2型糖尿病慢性并發(fā)癥相關(guān)的抗炎作用。盡管GLP-1RA通過(guò)腸上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞的GLP-1受體（GLP-1R）直接減輕T細(xì)胞介導(dǎo)的腸道和全身炎癥，但在GLP-1R廣泛免疫表達(dá)缺失的情況下，GLP-1RA如何抑制全身炎癥仍不確定。 考慮到免疫細(xì)胞存在于大多數(shù)器官中，一個(gè)假設(shè)是GLP-1RA通過(guò)與免疫細(xì)胞上的GLP-1R相互作用來(lái)抑制炎癥。在腸道中，大量免疫細(xì)胞被GLP-1激活。然而，在其他器官中，含有GLP-1R的免疫細(xì)胞數(shù)量可以忽略不計(jì)，這表明，還存在另一種機(jī)制來(lái)發(fā)揮作用。 奇怪的是，許多GLP-1似乎能夠發(fā)揮作用的器官里，并沒(méi)有多少GLP-1R的表達(dá)。研究團(tuán)隊(duì)猜測(cè)，大腦可能參與其中。這種猜測(cè)基于兩點(diǎn)原因：GLP-1R在大腦中豐度很高，而且大腦和免疫系統(tǒng)與身體的各個(gè)器官都在保持信息交流。 在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)向小鼠注射細(xì)菌細(xì)胞壁成分來(lái)誘導(dǎo)膿毒癥，這是一種全身廣泛的炎癥，會(huì)導(dǎo)致器官損傷。值得注意的是，GLP-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）可以減少炎癥，但只有當(dāng)大腦中的GLP-1R不受阻斷時(shí)才能做到這一點(diǎn)。當(dāng)小鼠大腦中的GLP-1R被藥理學(xué)上抑制或基因敲除時(shí)，GLP-1RA減少炎癥的能力就喪失了。 具體來(lái)說(shuō)，GLP-1R激活可以減輕多Toll樣受體激動(dòng)劑對(duì)血漿腫瘤壞死因子α（TNF-α）的誘導(dǎo)作用，這些作用不是由造血或內(nèi)皮細(xì)胞中的GLP-1R介導(dǎo)的，而是需要中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的GLP-1R。在微生物誘導(dǎo)的膿毒癥模型中，GLP-1RA同樣需要大腦中的GLP-1R來(lái)減輕與膿毒癥相關(guān)的有害反應(yīng)（包括惡心、低體溫、全身炎癥和肺損傷）。從機(jī)制上講，GLP-1R激活通過(guò)α1-腎上腺素能受體、δ-阿片受體和κ-阿片受體信號(hào)通路導(dǎo)致TNF-α的減少。這些研究數(shù)據(jù)擴(kuò)展了腦-免疫網(wǎng)絡(luò)的新興概念，并提出了一種新的腸-腦GLP-1R軸來(lái)抑制外周炎癥。 

Daniel Drucker 教授表示，這項(xiàng)研究結(jié)果證明了存在一個(gè)GLP-1-大腦-免疫軸，它可以獨(dú)立于體重減輕而控制全身炎癥，甚至在缺乏GLP-1R的外周器官中也是如此。 當(dāng)然，這項(xiàng)工作還遠(yuǎn)未完成。研究團(tuán)隊(duì)正在努力確定與GLP-1相互作用的大腦細(xì)胞。他們還研究了各種炎癥小鼠模型，包括心臟病、動(dòng)脈粥樣硬化、肝臟和腎臟炎癥，以確定GLP-1在這幾種疾病中的有益作用是否確實(shí)通過(guò)大腦介導(dǎo)。 Daniel Drucker 教授表示，了解GLP-1如何抑制炎癥可能會(huì)為減少與2型糖尿病和肥胖相關(guān)的并發(fā)癥開(kāi)辟新途徑。而 Science 將GLP-1類(lèi)藥物評(píng)為2023年年度十大科學(xué)突破之首，凸顯了GLP-1不斷擴(kuò)大的臨床影響，以及基礎(chǔ)科學(xué)發(fā)現(xiàn)不斷改善人類(lèi)健康的巨大潛力。 盡管GLP-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）除了減肥外還有很大的潛力，但它們引發(fā)的問(wèn)題比它們解決的問(wèn)題更多。Daniel Drucker 教授及其團(tuán)隊(duì)一直堅(jiān)持不懈地努力揭示這些藥物的作用機(jī)制，而這項(xiàng)新研究深化了我們對(duì)代謝和調(diào)節(jié)代謝的復(fù)雜的大腦-免疫網(wǎng)絡(luò)的理解。