葡萄糖依賴性促胰島素激素(GIP)表達(dá)變化對血糖穩(wěn)態(tài)的影響

　作者：王琛,高宏凱,韓承新,張新國　　作者單位：1. 遼寧醫(yī)學(xué)院, 遼寧 錦州 121001;2.中國人民武裝警察部隊總醫(yī)院, 遼寧 沈陽 100039

　　【摘要】糖尿病作為一種常見病、多發(fā)病，因其具有高致死率、高致殘率的特點，現(xiàn)已成為繼腫瘤、高血壓后第三位威脅人類健康的疾病，然而糖尿病的發(fā)病機制尚不完全清楚，因此,針對糖尿病的發(fā)病機制的臨床和基礎(chǔ)研究，一直以來都是醫(yī)學(xué)研究的熱點。本文主要是從腸道內(nèi)分泌激素對血糖穩(wěn)態(tài)的影響方面，對近5 a來的國內(nèi)外的相關(guān)研究成果總結(jié)分析。

　　【關(guān)鍵詞】 糖尿病,葡萄糖,血糖穩(wěn)態(tài)

　　現(xiàn)在研究表明，多種內(nèi)分泌激素及多個器官共同維持循環(huán)中的血糖穩(wěn)態(tài)，其中，胃腸道分泌的腸促胰島素“Incretin”是主要的激素之一，其主要通過腸道-胰島軸調(diào)控血糖水平的穩(wěn)定，腸促胰島素主要包括GIP及GLP-1，其中，葡萄糖依賴性促胰島素激素(Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide,GIP)因其合成及分泌部位主要集中在小腸上端，位于腸道-胰島軸上游，在調(diào)節(jié)血糖穩(wěn)態(tài)機制中可能有獨特的作用[1,2]。

　　1 由“抑胃肽”到“葡萄糖依賴性促胰島素激素”

　　葡萄糖依賴性促胰島素激素作為腸內(nèi)分泌激素，早的研究發(fā)現(xiàn)其在超生理劑量下可抑制胃酸分泌，因而被稱為“抑胃肽”(Gastric Inhibitory Peptide),隨后在研究葡萄糖的促胰島素釋放作用時發(fā)現(xiàn)，與靜脈輸注相比，等量的口服葡萄糖可促進(jìn)胰島素釋放更多，推斷葡萄糖對胃腸道的刺激可促進(jìn)胰島素的釋放，研究表明，大約2/3的飲食引起的胰島素分泌都與腸道內(nèi)分泌激素有關(guān)[3]，“抑胃肽”作為主要的腸內(nèi)分泌激素，在血糖的調(diào)控中起到依賴葡萄糖的促胰島素分泌作用。注射抗GIP血清后的糖耐量實驗中，隨機給予小鼠靜脈注射葡萄糖后，給予抗GIP血清的小鼠胰島素分泌量明顯受到抑制，同樣支持GIP作為一種重要的生理性葡萄糖依賴性激素的觀點。因此，這種具有依賴葡萄糖刺激促進(jìn)胰島素分泌的激素也被稱之為葡萄糖依賴性促胰島素激素(Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide,GIP)。

　　2 GIP的結(jié)構(gòu)、分布及體內(nèi)代謝

　　GIP是含有42個氨基酸序列的單肽,目前認(rèn)為主要由十二指腸和空腸上段的腸內(nèi)分泌K細(xì)胞分泌,其分泌調(diào)節(jié)主要依賴于胃腸道營養(yǎng)物質(zhì)的刺激,其有效的刺激物是混合食物或富含脂肪和碳水化合物的食物[4]。血漿中的GIP水平可在營養(yǎng)物質(zhì)攝取幾分鐘內(nèi)快速升高,釋放量在攝食后15 min～30 min達(dá)高峰,但其下降速度同樣較快,基礎(chǔ)研究表明：GIP在體內(nèi)的生物活性半衰期較短,小鼠為不到2 min,在正常人及2型糖尿病患者則分別為7 min和5 min[5]。體內(nèi)廣泛表達(dá)的氨基多肽酶二肽基肽酶IV(DPP-IV)是GIP的主要降解酶,在其作用下GIP從2號位上丙氨酸處裂解失活;GIP的生理作用的發(fā)揮主要通過與其受體GIPR結(jié)合發(fā)揮。GIPR為G蛋白耦聯(lián)受體,其分布較為廣泛,可分布于胰島的β細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、胃及腸內(nèi)皮細(xì)胞，腎上腺及腦等多個部位的細(xì)胞表面。GIP通過與靶細(xì)胞表面的GIPR作用可產(chǎn)生不同的生理作用[6]。正常血糖范圍內(nèi)，GIPR的調(diào)控主要依賴于胰島細(xì)胞的脂肪酸負(fù)荷，完整的G蛋白耦聯(lián)受體表達(dá)與出生后胰島的形成和再生及胰島β細(xì)胞的增長有著密切的關(guān)聯(lián)[7]。GIP與GIPR結(jié)合后可通過直接及間接兩種方式調(diào)控血糖的變化。

　　3 GIP在控制血糖方面的生理作用

　　3.1 GIP對血糖的直接調(diào)控作用

　　GIP在維持血糖穩(wěn)態(tài)過程中的生理作用主要是通過與胰島β細(xì)胞表面的GIPR受體結(jié)合刺激胰島素的合成和分泌，并提高β細(xì)胞的增殖和存活能力。GIP通過與胰島β細(xì)胞表面的GIPR結(jié)合引起細(xì)胞內(nèi)cAMP的水平升高，通過PKA途徑引起胞內(nèi)Ca2+的水平升高，促進(jìn)含胰島素囊泡出胞，胰島素分泌增多。除了上述的PKA途徑，還有可能通過phosphatidylinnositol 3-kinase及PKB等途徑干預(yù)胰島素的合成及分泌[8]。對于GIP如何促進(jìn)β細(xì)胞的機制尚不清楚。

　　3.2 GIP對血糖的間接調(diào)控作用

　　3.2.1 促進(jìn)胰升高血糖素樣肽-1(GLP-1)分泌

　　近來有研究表明GIP能以劑量依賴方式刺激GLP-1分泌(100nmol/L GIP可以使GLP-1的分泌增加2倍)，其作用可能由蛋白激酶A(PKA)介導(dǎo)。GLP-1是由腸道L細(xì)胞分泌的腸降血糖素之一，能促進(jìn)β細(xì)胞增生和分泌胰島素，抑制胃排空產(chǎn)生飽食感。根據(jù)K細(xì)胞和L細(xì)胞在小腸中段存在30%的重疊，認(rèn)為兩種細(xì)胞之間有旁分泌作用。

　　3.2.2 GIP作用于體內(nèi)其他細(xì)胞調(diào)控血糖

　　GIP可通過與體內(nèi)其它細(xì)胞作用調(diào)節(jié)葡萄糖代謝，與脂肪細(xì)胞表面的GIPR作用可刺激脂蛋白酶活性，促進(jìn)脂肪酸合成，達(dá)到調(diào)節(jié)血糖及脂肪代謝的效果;作用于肌肉細(xì)胞促進(jìn)肌肉對葡萄糖的吸收利用;作用于肝細(xì)胞促進(jìn)肝糖原的合成。

　　4 GIP表達(dá)變化異常與2型糖尿病

　　目前臨床及基礎(chǔ)研究都表明在2型糖尿病等血糖異常狀態(tài)下，GIP及GIPR表達(dá)和生物學(xué)活性均存在變化，但GIP是通過何種機制影響2型糖尿病的發(fā)病尚不清楚[10]。

　　4.1 GIP的反應(yīng)性下降

　　GIP作為一種重要的生理性促胰島素激素，其反應(yīng)性降低可以導(dǎo)致胰島素分泌異常。眾多研究表明，2型糖尿病患者的GIP分泌接近正常水平或僅有極輕微的下降，而通過對2型糖尿病患者及正常對照組分別進(jìn)行外源性GIP注射發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者注射外源性GIP后產(chǎn)生的促胰島素分泌效果明顯低于正常組。但GIP的促胰島素分泌功能為何會降低?GIP含量正?；蜉p度下降，但GIP的生理功能明顯低于正常,表明GIP在與其受體GIPR結(jié)合的過程中或GIPR的量及靶位表達(dá)上可能存在異常。Michael A認(rèn)為：GIP的反應(yīng)性降低可能帶來的一系列后果:(1)GIP的反應(yīng)性降低可能導(dǎo)致了血糖水平由正常向糖耐量降低的轉(zhuǎn)變;(2)導(dǎo)致β細(xì)胞功能異常，餐后血糖水平峰值上揚;(3)在“糖毒性”或其他機制的作用下，進(jìn)一步引起血糖控制水平的紊亂;(4)當(dāng)2型糖尿病發(fā)生到較晚階段，高血糖引起GIPR 含量降低，使GIP的反應(yīng)性繼續(xù)降低，形成惡性循環(huán)[14]。

　　4.2 GIPR表達(dá)變化

　　基于對2型糖尿病患者的一級親屬(非家族性糖尿病)與一級親屬中無糖尿病患者的正常人群對比，2型糖尿病患者的一級親屬中有50%存在GIP促胰島素功能下降， Hoslt J J提出：胰島β細(xì)胞表面的GIP受體(GIPR)表達(dá)減弱是2型糖尿病發(fā)病過程中的早期且具有決定型的一步[11]。事實上，在2型糖尿病的動物模型上已經(jīng)發(fā)現(xiàn)GIPR的數(shù)量及活性都低于正常水平。通過對轉(zhuǎn)基因小鼠的研究發(fā)現(xiàn)：含有顯性(-)GIPR(GIPRdn)的小鼠的血糖明顯高于正常小鼠，而產(chǎn)生的胰島素的生物學(xué)價值也低于正常小鼠。GIPR基因缺陷大鼠的研究發(fā)現(xiàn)該大鼠在口服糖負(fù)荷量后顯示對葡萄糖不耐受的特征，對高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖顯示為抵抗特征[9]。目前尚不清楚在2型糖尿病發(fā)病的哪個階段出現(xiàn)了GIPR信號的表達(dá)缺失，及其缺失是否可通過血糖、營養(yǎng)及其他內(nèi)環(huán)境因子調(diào)節(jié)。

　　4.3 胰島素抵抗現(xiàn)象可能與高GIP環(huán)境有關(guān)

　　Victor通過對GIP的拮抗劑(pro3)GIP的動物實驗表明，對于具有(1)肥胖(2)胰島素抵抗的ob/ob小鼠腹腔內(nèi)注射(pro3)GIP，可在不影響小鼠飲食、體重的情況，起到降低血漿血糖、胰島素分泌及提高胰島素活性的作用[6,7]。據(jù)此Victor胰島素抵抗可能的作用機制：在持續(xù)高血糖環(huán)境下，K細(xì)胞增生促進(jìn)GIP的分泌增多，導(dǎo)致β細(xì)胞增生并促進(jìn)其分泌，過度分泌的胰島素導(dǎo)致了胰島素抵抗的發(fā)生、糖耐量降低、血中血糖水平增高，進(jìn)而形成一個周而復(fù)始的惡性循環(huán)。而注射GIP的類似物(pro3)GIP，可競爭性占有GIPR位點，切斷因GIP升高而引起的β細(xì)胞增生及分泌增加路線，降低因高血糖而引起的胰島素抵抗及糖耐量降低[8]。

　　5 GIP及GIPR的研究進(jìn)展及前瞻

　　長期以來，糖尿病一直被認(rèn)為是一種以內(nèi)科治療為主的疾病，以GIP類似物及DPP-Ⅳ拮抗劑為機理的藥物研究已成為內(nèi)科研究的熱點,并取得了一定的進(jìn)展[12,13]，然而目前國內(nèi)外的臨床資料表明，胃轉(zhuǎn)流術(shù)(Gastric By Pass,GBP)可以達(dá)到治療糖尿病的效果，但GBP治療糖尿病的機制尚不清楚[14]。GBP術(shù)通過重建胃腸道，使十二指腸及空腸上段都成為“無食物流經(jīng)區(qū)”，目前的GIP分泌細(xì)胞K細(xì)胞的食物刺激消失，但GIP的合成、分泌及其在血漿的表達(dá)是否減弱還沒有明確證實[15]。2型糖尿病患者的GIP分泌接近正常水平或僅有極輕微的下降，也表明2型糖尿病的發(fā)病可能與GIP分泌量的值并無直接聯(lián)系，而與GIPR的表達(dá)及活性有關(guān)。針對以上的認(rèn)識，GIP及GIPR的基因編碼、結(jié)構(gòu)功能、生理作用、在小腸粘膜中的表達(dá)和分布及其受何種因素調(diào)控仍將是我們研究的重點。2型糖尿病發(fā)病過程中的胰島素分泌不足及胰島素抵抗是否與GIP及GIPR的表達(dá)、分布有關(guān)都有待我們繼續(xù)研究。

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