發(fā)現(xiàn)新型m5C閱讀蛋白，并揭示其在白血病中的作用

RNA修飾在真核細(xì)胞的調(diào)控中非常重要。在迄今為止已知的170種不同的RNA修飾中，大約80%是甲基化修飾，其中m⁶A是高等真核生物mRNA上豐富的修飾，與人類病理有實(shí)質(zhì)性聯(lián)系。而另一種修飾——m⁵C，也被發(fā)現(xiàn)廣泛存在于各種RNA上，包括tRNA、rRNA、ncRNA和mRNA。

mRNA上的m⁵C修飾引起了越來越多的關(guān)注，并已確定了幾種m⁵C調(diào)節(jié)因子——m⁵C甲基轉(zhuǎn)移酶（書寫器）NSUN2、NSUN6，以及去甲基化酶（擦除器）TET2、ALKBH1。迄今為止，已知的m⁵C的閱讀器有ALYREF、YBX1、YBX2、YTHDF2、RAD52和FMRP。mRNA的m5C修飾通過閱讀器蛋白參與了多種生物過程和多種疾病。例如，YBX1識別并維持其靶標(biāo)m⁵C標(biāo)記的mRNA的穩(wěn)定性，從而在人膀胱尿路上皮癌的發(fā)病機(jī)制中介導(dǎo)了癌基因的激活。但其他細(xì)胞蛋白是否也能夠識別并結(jié)合m⁵C尚不清楚。m⁵C閱讀器蛋白的發(fā)現(xiàn)，將有助于闡明影響m⁵C修飾RNA命運(yùn)和功能的機(jī)制。

該研究發(fā)現(xiàn)，SRSF2是m⁵C的一種新的閱讀器，白血病中常見的基因突變SRSF2^P95H，損害了其閱讀m⁵C標(biāo)記的mRNA的能力，降低了其與白血病細(xì)胞中關(guān)鍵的白血病相關(guān)轉(zhuǎn)錄本的結(jié)合，從而參與白血病的發(fā)生。

總的來說，這項(xiàng)研究將表觀轉(zhuǎn)錄組學(xué)（Epitransc[x]riptomics）與一個常見的白血病相關(guān)基因突變聯(lián)系起來，不僅為理解白血病的發(fā)生打開了一扇新門，還為血液惡性腫瘤開辟了潛在的治療途徑。

SR蛋白，是一類富含絲氨酸/精氨酸的蛋白質(zhì)，它們是RNA剪接的核心調(diào)節(jié)因子，該蛋白家族包括12個成員——SRSF1-12。其中SRSF2作為剪接因子，結(jié)合外顯子剪接增強(qiáng)子基序，促進(jìn)組成性和選擇性剪接。

SRSF2對于造血系統(tǒng)的功能完整性至關(guān)重要，其突變會改變參與癌癥發(fā)生的廣泛基因的RNA剪接譜。SRSF2突變發(fā)生在約15%的急性髓系白血?。?/span>AML）患者中，20%-30%的骨髓增生異常綜合征（MDS）患者中，以及47%的慢性粒單核細(xì)胞白血?。?/span>CMML）患者中。SRSF2雜合突變經(jīng)常發(fā)生在其基因的第95位，常見的突變是脯氨酸到組氨酸的突變，即SRSF2^P95H。盡管已有這些重要發(fā)現(xiàn)，但白血病中SRSF2^P95H突變導(dǎo)致的結(jié)合偏好改變和剪接異常的機(jī)制仍然不清楚。

在這項(xiàng)新研究中，研究團(tuán)隊(duì)確定了SRSF2是m⁵C的一種新的閱讀器，白血病中經(jīng)常發(fā)生SRSF2基因突變，其突變改變了識別RNA中m⁵C的能力，從而抑制了其調(diào)節(jié)mRNA的功能。這一發(fā)現(xiàn)揭示了白血病發(fā)生的一種潛在因素。

具體來說，研究團(tuán)隊(duì)意外地發(fā)現(xiàn)，SRSF2表現(xiàn)出與m⁵C修飾的RNA的優(yōu)先直接結(jié)合。通過繪制海拉細(xì)胞中SRSF2 RNA結(jié)合譜和m⁵C甲基化譜的轉(zhuǎn)錄組，揭示了NSUN2缺失時m⁵C水平、RNA結(jié)合和剪接的變化。值得注意的是，白血病中常見的SRSF2^P95H突變降低了SRSF2與mRNA m5C的結(jié)合親和力。在白血病細(xì)胞中，SRSF2^P95H突變導(dǎo)致其與許多白血病相關(guān)轉(zhuǎn)錄本的結(jié)合減少，并導(dǎo)致全局RNA剪接模式的改變，類似于NSUN2缺失時看到的那些。

此外，通過對慢性粒單核細(xì)胞白血病（CMML）患者的RNA m5C修飾景觀分析，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)低NSUN2表達(dá)水平的患者總體上m⁵C水平降低。低NSUN2表達(dá)水平與SRSF2^P95H與和急性髓系白血病（AML）患者不良預(yù)后之間存在關(guān)聯(lián)。

總的來說，這項(xiàng)研究將表觀轉(zhuǎn)錄組學(xué)（Epitransc[x]riptomics）與一個常見的白血病相關(guān)基因突變聯(lián)系起來，不僅為理解白血病的發(fā)生打開了一扇新門，還為血液惡性腫瘤開辟了潛在的治療途徑。

研究團(tuán)隊(duì)表示，雖然從SRSF2^P95H突變到白血病的路徑仍有待完全闡明，但這項(xiàng)工作表明，SRSF2作為m⁵C閱讀器的功能損傷可能導(dǎo)致白血病進(jìn)展。