T細(xì)胞免疫調(diào)控新機制

初始CD4⁺T細(xì)胞 是一群未曾接觸過外來抗原的外周成熟T細(xì)胞。在接受抗原活化信號和特定細(xì)胞因子刺激時，向不同T細(xì)胞功能亞群分化，是免疫應(yīng)答與調(diào)控的核心。

對初始CD4 ⁺ T細(xì)胞分化命運的調(diào)控一直是免疫學(xué)研究的焦點，主要圍繞T細(xì)胞激活過程中的多種因素，如抗原濃度與親和力、共刺激與共抑制信號、炎癥因子類型和代謝調(diào)控等，影響其分化命運的機制進(jìn)行研究。

該研究發(fā)現(xiàn)，胸腺基質(zhì)微環(huán)境中油酸的可利用性影響CD4-CD8-雙陰性（Double negative，DN）胸腺細(xì)胞，調(diào)控其成熟為初始CD4 ⁺ T細(xì)胞后向調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（T _reg ）分化的潛能，揭示了T細(xì)胞免疫調(diào)控的新機制。

體內(nèi)油酸合成是由硬脂酰輔酶A去飽和酶1（SCD1）催化完成。該研究發(fā)現(xiàn)SCD1缺失提高小鼠外周血、淋巴組織及主要組織器官中T _reg 的比例與數(shù)量，抵抗實驗性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）的發(fā)生與發(fā)展。
利用條件性敲除小鼠、骨髓移植、胸腺移植和T細(xì)胞體外發(fā)育等體系，研究揭示胸腺上皮細(xì)胞中SCD1缺失引起油酸產(chǎn)生障礙是影響T細(xì)胞發(fā)育和決定初始CD4 ⁺ T細(xì)胞向T _reg 分化增加的關(guān)鍵，與CD4 ⁺ T細(xì)胞本身SCD1的缺失無關(guān)。上述作用所調(diào)控的關(guān)鍵環(huán)節(jié)是DN2-DN3胸腺細(xì)胞。在油酸缺乏胸腺基質(zhì)微環(huán)境中，胸腺細(xì)胞內(nèi)表觀遺傳修飾酶DOT1L活性上調(diào)，并通過H3K79me2修飾促進(jìn)DN3胸腺細(xì)胞中Atp2a2基因座的染色質(zhì)開放水平。這一表觀遺傳學(xué)印記從DN3階段一直保留至外周初始CD4 ⁺ T細(xì)胞。在T細(xì)胞被激活后，發(fā)育過程中缺乏油酸所形成的初始T細(xì)胞借以ATP2A2-calcium-NFAT-Foxp3信號軸促進(jìn)T _reg 分化。這項研究揭示了T細(xì)胞發(fā)育的早期階段接受胸腺基質(zhì)微環(huán)境油酸信號，對對外周T細(xì)胞分化偏好性的產(chǎn)生具有決定性影響，為理解不同生理病理環(huán)境中T細(xì)胞免疫調(diào)控機制提供了嶄新的視角。

總的來說，該研究通過揭示胸腺油酸在T細(xì)胞發(fā)育早期DN階段對其預(yù)編程，賦予成熟初始CD4⁺T細(xì)胞特定表觀遺傳印記，決定其向T_reg分化的潛能，為理解CD4⁺T細(xì)胞分化和免疫調(diào)控機制提供全新視角。