深入了解三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)及其在癌癥免疫治療中的潛在作用

三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)（下文簡(jiǎn)稱(chēng)TLS），是一種在慢性炎癥或免疫應(yīng)答時(shí)在非淋巴組織中形成的淋巴組織結(jié)構(gòu)。它們的形態(tài)和功能類(lèi)似于正常的淋巴結(jié)，但與傳統(tǒng)的淋巴結(jié)不同，它們不在身體的淋巴系統(tǒng)中自然形成，而是在非淋巴組織中產(chǎn)生，如腫瘤、感染部位、慢性炎癥區(qū)域等。

TLS通常包括淋巴細(xì)胞、抗原呈遞細(xì)胞和高內(nèi)皮小靜脈。它們的主要功能是在非淋巴組織中協(xié)助免疫應(yīng)答，尤其是在應(yīng)對(duì)慢性炎癥或腫瘤時(shí)。TLS提供了一個(gè)平臺(tái)，促使免疫細(xì)胞相互交流，協(xié)同工作，以增強(qiáng)免疫反應(yīng)。

TLS在腫瘤微環(huán)境中尤為重要，因?yàn)樗鼈兛梢源龠M(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，存在TLS癌癥患者，對(duì)免疫治療有更強(qiáng)烈的響應(yīng)，預(yù)后也會(huì)更好。因此，研究人員對(duì)TLS的形成和功能機(jī)制很感興趣，希望能夠利用這些結(jié)構(gòu)來(lái)改善癌癥治療效果。

TLS的形成過(guò)程

慢性抗原刺激：TLS的形成通常始于組織內(nèi)的長(zhǎng)期抗原刺激，這可能是由于感染、炎癥或癌癥等因素引起的免疫反應(yīng)。

免疫細(xì)胞聚集：在受到抗原刺激后，免疫細(xì)胞，如B細(xì)胞、T細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞等，開(kāi)始在受影響的組織中聚集。

組織結(jié)構(gòu)形成：隨著免疫細(xì)胞的聚集，TLS內(nèi)部形成了B細(xì)胞區(qū)域和T細(xì)胞區(qū)域，類(lèi)似于正常淋巴結(jié)的結(jié)構(gòu)。此外，還包括了一些其它免疫細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞。

基質(zhì)和血管網(wǎng)絡(luò)：TLS還包括一種密集的基質(zhì)網(wǎng)絡(luò)，由濾泡網(wǎng)格細(xì)胞構(gòu)成，以及高內(nèi)皮小靜脈，它們是淋巴細(xì)胞聚集和TLS形成的通道。

逐漸有組織：隨著時(shí)間的推移，免疫細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)組分逐漸積累和組織，形成一個(gè)功能齊全、有組織的淋巴組織，有助于局部的免疫反應(yīng)。

細(xì)胞因子的作用

細(xì)胞因子對(duì)TLS的形成起到了重要作用，它們由不同的免疫細(xì)胞釋放，影響了TLS的形成、成熟和位置。

白細(xì)胞介素7（IL-7）：IL-7在TLS的啟動(dòng)、生長(zhǎng)和成熟階段都發(fā)揮重要作用。在腫瘤微環(huán)境中，IL-7的主要來(lái)源是成纖維細(xì)胞，也可以由巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞分泌。在TLS形成的啟動(dòng)階段，IL-7激活了淋巴樣組織細(xì)胞的主要生產(chǎn)者——LTi細(xì)胞，從而促進(jìn)TLS的發(fā)展。

白細(xì)胞介素17（IL-17）：IL-17由非LTi細(xì)胞（如T細(xì)胞）分泌，促使基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)CXCL13和CCL19，進(jìn)一步招募和維持FDC網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)。

白細(xì)胞介素6家族：IL-6、IL-11和抑瘤素-M在TLS的形成中起到促進(jìn)作用，而IL-27則通過(guò)抑制Th17細(xì)胞（一群專(zhuān)門(mén)分泌白介素17的T細(xì)胞）來(lái)抑制TLS的發(fā)展

總之，細(xì)胞因子在TLS的形成中扮演著調(diào)控作用，影響了多種細(xì)胞和生理過(guò)程，包括細(xì)胞遷移、分化和組織構(gòu)建。了解這些細(xì)胞因子的作用和免疫細(xì)胞之間的相互作用，有助于深入了解TLS的功能，以及它對(duì)腫瘤微環(huán)境和癌癥結(jié)果的影響。

腫瘤壞死因子的作用

一些免疫細(xì)胞（如Th17細(xì)胞、效應(yīng)性CD8+T細(xì)胞、B細(xì)胞和M1型巨噬細(xì)胞）會(huì)產(chǎn)生大量腫瘤壞死因子，與TNFR1和TNFR2結(jié)合，使結(jié)締組織細(xì)胞獲得淋巴組織的潛能，誘導(dǎo)它們產(chǎn)生粘附分子和趨化因子，從而支持TLS的形成。

趨化因子的作用

趨化因子是一類(lèi)特殊的分子，可以被不同類(lèi)型的免疫細(xì)胞識(shí)別，并引導(dǎo)它們朝著特定的方向前進(jìn)，以參與免疫反應(yīng)。在TLS的形成和維護(hù)過(guò)程中，一些特定的趨化因子起著關(guān)鍵作用。比如，CXCL13主要吸引B細(xì)胞，幫助它們?cè)赥LS中集結(jié)和發(fā)揮作用。而CXCL12、CCL19和CCL21則主要吸引T細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞，有助于形成TLS中的T細(xì)胞區(qū)域。

這些趨化因子和它們的受體之間的相互作用非常復(fù)雜，它們通常一起協(xié)同工作，以確保TLS能夠有效地形成和運(yùn)作。它們的功能類(lèi)似于“信號(hào)標(biāo)志”，指引免疫細(xì)胞在TLS內(nèi)部移動(dòng)，并確保它們能夠在正確的地方相遇并執(zhí)行其免疫任務(wù)。因此，趨化因子在TLS的形成和維護(hù)中扮演著不可或缺的角色。

此外，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-beta、I型干擾素（IFNs）、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGFs）等都有助于淋巴結(jié)的形成和維持。

潛在的癌癥治療策略

直接注射細(xì)胞因子：通過(guò)將特定的細(xì)胞因子（如CXCL13和CCL21）直接注射到腫瘤內(nèi)，可以促進(jìn)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)、TLS的形成以及腫瘤縮小。

與疫苗協(xié)同使用：將細(xì)胞因子與腫瘤疫苗等治療方法結(jié)合使用，可以刺激TLS的形成，并減少免疫抑制細(xì)胞（Treg細(xì)胞）的生成，從而提高患者的生存率。

基因工程細(xì)胞：通過(guò)改造細(xì)胞，使其能夠大量分泌相關(guān)細(xì)胞因子，然后將這些細(xì)胞注射到腫瘤內(nèi)，可以誘導(dǎo)TLS的形成，增加免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)，并提高抗腫瘤反應(yīng)。

利用生物材料：使用生物材料（如水凝膠、膠原基質(zhì)等）可以形成人工TLS，為免疫細(xì)胞提供三維支架，促進(jìn)它們的浸潤(rùn)，從而增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。

這些治療方法已在動(dòng)物模型中取得了成功，有望成為未來(lái)癌癥治療的有希望的策略之一，可以幫助患者更有效地對(duì)抗腫瘤。