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蛋白質(zhì)泛素連接酶與去泛素化酶在機(jī)體穩(wěn)態(tài)調(diào)控中的功能研究

文章來(lái)源:健康界發(fā)布日期:2023-11-15瀏覽次數(shù):30

蛋白質(zhì)的泛素化修飾過(guò)程在人體免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)中起到了至關(guān)重要的作用。與磷酸化修飾類似,泛素化修飾也是一種可逆的共價(jià)修飾過(guò)程,可以調(diào)節(jié)被修飾蛋白的穩(wěn)定性、功能活性狀態(tài)以及細(xì)胞內(nèi)定位等情況。

泛素蛋白是由76個(gè)氨基酸殘基組成的非常保守的多肽,它可以在一系列酶促反應(yīng)的催化下,與細(xì)胞內(nèi)靶蛋白上的一個(gè)或多個(gè)賴氨酸殘基發(fā)生共價(jià)連接。這些相互連接的多泛素蛋白鏈(polyubiquitinchain)可以進(jìn)一步調(diào)節(jié)靶蛋白的功能和穩(wěn)定性。%0D%0A%0D%0A研究發(fā)現(xiàn),如果多泛素蛋白鏈與被修飾蛋白上的第48位賴氨酸殘基相連,就會(huì)導(dǎo)致靶蛋白被送入蛋白酶體進(jìn)行降解;而如果與被修飾蛋白上其他位點(diǎn)如第63位賴氨酸殘基相連,則靶蛋白就能發(fā)揮信號(hào)通絡(luò)功能而不會(huì)被降解。

與磷酸化修飾途徑一樣,泛素化修飾途徑也是可逆的,它的去修飾過(guò)程是通過(guò)去泛素化酶(DUB)實(shí)現(xiàn)的,可以將泛素蛋白修飾物去除掉。一旦靶蛋白被泛素化修飾,連接在靶蛋白上的泛素蛋白單體或多聚體就可以被各種泛素蛋白結(jié)合結(jié)構(gòu)域(UBD)所識(shí)別和結(jié)合。

蛋白質(zhì)泛素化修飾在機(jī)體穩(wěn)態(tài)調(diào)控中發(fā)揮重要作用,泛素連接酶與去泛素化酶主導(dǎo)蛋白質(zhì)的泛素化與去泛素化修飾平衡。來(lái)自中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射與輻射醫(yī)學(xué)研究所的研究人員發(fā)現(xiàn),在骨穩(wěn)態(tài)維持中,泛素連接酶Smurf1及其激活因子CKIP-1、滅活因子SCFFEX15協(xié)調(diào)控制BMP信號(hào)通路的精傳導(dǎo),CKIP-1抑制骨形成,F(xiàn)BXL15促進(jìn)骨形成,利用成骨細(xì)胞特異性siRNA遞送系統(tǒng)可以實(shí)現(xiàn)靶向沉默CKIP-1表達(dá),促進(jìn)新骨生成,用于骨質(zhì)疏松癥顯示無(wú)的免疫毒性,提示CKIP-1可以作為骨質(zhì)疏松癥治療的潛在靶點(diǎn)。

在細(xì)胞增殖調(diào)控中,研究人員鑒定了維持PTEN蛋白穩(wěn)定性的去泛素化酶OTUD3,OTUD3去除PTEN多聚泛素鏈,阻止其蛋白酶體降解,進(jìn)而抑制PI3K-Akt信號(hào)通路傳導(dǎo),抑制腫瘤發(fā)生。這也解釋了為什么細(xì)胞內(nèi)PTEN蛋白比較穩(wěn)定。OTUD3的功能性突變使其失去酶活性或者與PTEN的結(jié)合能力,從抑癌作用轉(zhuǎn)換為促癌作用,誘發(fā)乳腺癌發(fā)生。

這些研究加深了人們對(duì)蛋白質(zhì)泛素化系統(tǒng)的功能理解,為疾病靶向治療提供了新的科學(xué)依據(jù)。