阿司匹林抗癌再立功！研究發(fā)現(xiàn)，可激活癌癥保護基因

阿司匹林（Aspirin），也被稱為乙酰水楊酸，自上市以來，至今已有超過百年的臨床應(yīng)用，成為醫(yī)藥史上三大經(jīng)典藥物之一。至今仍是世界上應(yīng)用廣泛的緩解疼痛、發(fā)熱和抗炎藥。此外，阿司匹林還可以用于預(yù)防心臟病、中風(fēng)、甚至某些類型的癌癥，被譽為「百年神藥」。

結(jié)直腸癌 (CRC) 是全球第三大常見新發(fā)癌癥，全球每年新增超190萬，也是癌癥死亡的第二大原因，全球每年死亡90萬，結(jié)直腸癌也是中國發(fā)病率和死亡率高的癌癥之一。早期研究顯示，阿司匹林已被證明是預(yù)防結(jié)直腸癌有希望的候選藥物之一。然而，尚不清楚其潛在的分子機制。

該研究顯示，阿司匹林可以抑制結(jié)直腸癌的信號通路，誘導(dǎo)產(chǎn)生兩種腫瘤抑制性microRNA分子，miR-34a和miR-34b/c，激活AMPK抑制c-MYC，直接誘導(dǎo)miR-34基因表達，從而抑制結(jié)直腸癌細胞遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移。

此外，這一作用機制不依賴p53信號通路，未來，阿司匹林可用于治療p53缺失的腫瘤中激活miR-34a和miR-34b/c。

近年來，大量的研究表明，阿司匹林與降低結(jié)直腸癌風(fēng)險相關(guān)。在10項病例對照研究中，共納入8000多例結(jié)直腸癌病例，分析表明，攝入阿司匹林與CRC發(fā)病率降低29%相關(guān)。此外，對超過14000名CRC患者進行的四項隨機對照試驗的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，每天服用75-300mg劑量的阿司匹林治療5年或更長時間，可將CRC的長期風(fēng)險降低24%。

除了預(yù)防之外，還有研究顯示，阿司匹林還可以降低結(jié)直腸癌診斷后的死亡率，一項超23萬人的薈萃分析顯示，結(jié)直腸癌診斷后使用阿司匹林與總生存率改善相關(guān)。

在這項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，阿司匹林的主要代謝產(chǎn)物水楊酸鹽，通過激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）以p53非依賴性的方式誘導(dǎo)miR-34a和miR-34b/c的表達，阿司匹林結(jié)合并激活AMPK酶，進而改變核因子紅細胞2相關(guān)因子2（NRF2），使其遷移到細胞核并激活miR-34基因的表達。

水楊酸鹽抑制CRC細胞的活力和增殖，不依賴于p53

在此過程中，阿司匹林還會抑制癌基因產(chǎn)物c-MYC，否則c-MYC會抑制NRF2，c-MYC是已知的NRF2介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄激活的抑制因子。

此外，研究還發(fā)現(xiàn)，水楊酸鹽對c-MYC的抑制是NRF2介導(dǎo)的miR-34a表達激活所必需的，因為miR-34a/b/c的失活很大程度上消除了水楊酸鹽介導(dǎo)的CRC細胞活力、遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移的抑制作用。

研究人員表示，水楊酸鹽一方面激活NRF2，另一方面抑制c-MYC的表達。結(jié)果表明，這兩種機制都有助于水楊酸鹽介導(dǎo)的miR-34a/b/c誘導(dǎo)。

研究人員強調(diào)，阿司匹林對miR-34基因的激活獨立于p53信號通路，這很重要，因為編碼p53的基因是結(jié)直腸癌中常失活的腫瘤抑制基因。在大多數(shù)其他癌癥中，p53在大多數(shù)情況下也會因突變或病毒而失活。

這表明，未來，阿司匹林及其衍生物可用于治療p53缺失的腫瘤中激活miR-34a和miR-34b/c，用于治療此類病例。

總之，這些研究發(fā)現(xiàn)了阿司匹林可以抑制結(jié)腸癌的信號通路，阿司匹林激活AMPK，抑制c-MYC，促進miR-34基因表達，從而抑制結(jié)直腸癌細胞遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移。