Science特刊21篇論文齊發(fā)：繪制人類大腦圖譜，揭示是什么讓我們成為人類

人類大腦由 860 億個(gè)神經(jīng)元和相似數(shù)量的非神經(jīng)元細(xì)胞組成，共同形成多個(gè)具有不同功能的區(qū)域，這些區(qū)域在人類發(fā)育中逐漸特化，而要定義這種特化是如何實(shí)現(xiàn)、如何在發(fā)育過(guò)程中產(chǎn)生以及它是如何在人類進(jìn)化過(guò)程中出現(xiàn)的，就需要對(duì)構(gòu)成人類大腦的細(xì)胞進(jìn)行精細(xì)化解析。近年來(lái)，通過(guò)基因組和功能特征對(duì)組織內(nèi)單個(gè)細(xì)胞進(jìn)行高通量分析的技術(shù)逐漸成熟，這也使得對(duì)人類大腦進(jìn)行解讀成為一個(gè)可行的目標(biāo)。

這些豐碩的研究成果反映了諸多研究團(tuán)隊(duì)近年來(lái)的不懈努力，從轉(zhuǎn)錄、表觀遺傳和功能水平解析了成人和正在發(fā)育的人類大腦的細(xì)胞組成，幫助我們近一步了解自己的大腦，以及靈長(zhǎng)類動(dòng)物的大腦。

總的來(lái)說(shuō)，這些研究圍繞五個(gè)主要主題進(jìn)行：

1、成人單細(xì)胞圖譜，包括使用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組和表觀基因組分析來(lái)表征人腦特征的研究；

2、成體 NHPs 單細(xì)胞圖譜，側(cè)重于對(duì)狨猴和獼猴大腦進(jìn)行類似的單細(xì)胞分析；

3、單細(xì)胞比較分析，比較人類與 NHPs 大腦的細(xì)胞組成；

4、人類和 NHPs 大腦發(fā)育的單細(xì)胞分析，重點(diǎn)表征人類和 NHPs 大腦發(fā)育中的發(fā)育動(dòng)力學(xué)特征；

5、人類神經(jīng)元細(xì)胞類型的功能和建模。

這些發(fā)現(xiàn)不僅為細(xì)胞類型多樣性在人類大腦區(qū)域和物種特異性差異中的作用提供了新的視角，還為研究不同科學(xué)問(wèn)題模型的開發(fā)和選擇提供信息，包括對(duì)人類疾病機(jī)制的研究。總之，BICCN 產(chǎn)生的數(shù)據(jù)將有助于研究人員解決有關(guān)人類大腦及其遺傳組織的基本科學(xué)問(wèn)題，這也代表著在細(xì)胞層面研究人類大腦的時(shí)代已經(jīng)到來(lái)！ 

01  

Science 特刊的一篇題為：Interindividual variation in human cortical cell type abundance and ex[x]pression 的研究中，Nelson Johansen 等通過(guò)對(duì)來(lái)自 75 個(gè)人類大腦供體的皮質(zhì)組織進(jìn)行全面的轉(zhuǎn)錄組（snRNA-seq）和全基因組測(cè)序（WGS）分析，在細(xì)胞類型水平上評(píng)估了皮層細(xì)胞豐度和基因表達(dá)的變化。他們的研究結(jié)果表明，人類個(gè)體的細(xì)胞構(gòu)成高度一致，但存在大量差異，反映了供體特征、疾病狀況和遺傳調(diào)節(jié)，這將為未來(lái)的疾病研究提供全面的參考。

02  

在題為：Molecular programs of regional specification and neural stem cell fate progression in macaque telencephalon 的研究中，來(lái)自耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院等單位的研究人員解剖了恒河猴產(chǎn)前端腦的多個(gè)區(qū)域，并對(duì) 76.1 萬(wàn)多個(gè)細(xì)胞進(jìn)行了單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序（scRNA-seq），他們區(qū)分了轉(zhuǎn)錄組定義的細(xì)胞亞型，包括背側(cè)和腹側(cè)神經(jīng)干細(xì)胞、興奮性和抑制性神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞和非神經(jīng)細(xì)胞，并描述了它們?cè)谧V系發(fā)育過(guò)程中跨區(qū)域的分子動(dòng)力學(xué)特征。不僅確定了端腦組織中心的早期祖細(xì)胞，還預(yù)測(cè)了協(xié)調(diào)其模式功能的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，包括 ZIC 轉(zhuǎn)錄因子。這些數(shù)據(jù)資源使靈長(zhǎng)類動(dòng)物和人類大腦的發(fā)育、進(jìn)化和疾病的進(jìn)一步探索成為可能。

03  

盡管之前的研究已經(jīng)探索了發(fā)育過(guò)程中大腦的特定區(qū)域，但大多集中在成人。Emelie Braun 等人在題為：Comprehensive cell atlas of the first-trimester developing human brain 的研究中對(duì)至關(guān)重要的人類發(fā)育前三個(gè)月的大腦進(jìn)行了全面研究。他們發(fā)現(xiàn)，盡管神經(jīng)元是多樣化的，但前星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞（OPCs）在區(qū)域上都是不同的，它們的基因表達(dá)表明區(qū)域和細(xì)胞類型特異性的支持功能。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了早期模式事件的重要性，并為確定影響特定腦細(xì)胞群體的人類疾病的治療靶點(diǎn)提供了豐富的數(shù)據(jù)資源。

04  

在題為：Single-cell analysis of prenatal and postnatal human cortical development的研究中，Dmitry Velmeshev 等人對(duì)產(chǎn)前和產(chǎn)后發(fā)育階段人類皮層樣本中生成的單細(xì)胞數(shù)據(jù)進(jìn)行了整合分析，該研究闡明了人類皮層譜系發(fā)育背后的分子變化。通過(guò)整合單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組表達(dá)和染色質(zhì)可及性圖譜，他們繪制了一個(gè)全面的皮層譜系圖譜，涵蓋了產(chǎn)前和產(chǎn)后發(fā)育，確定了關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)，突出了性別特異性的發(fā)育變化?？傊?，這項(xiàng)研究成功揭示了正常皮層發(fā)育的譜系特異性機(jī)制以及性別二態(tài)基因表達(dá)在自閉癥發(fā)病機(jī)制中的作用。

05  

在題為：Single-cell DNA methylation and 3D genome architecture in the human brain 的研究中，他們揭示了基于表觀基因組的腦細(xì)胞類型分類，闡明了基于表觀基因組印記的各種分類，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元和非神經(jīng)元之間染色質(zhì)接觸距離的差別。此外，他們還在大腦細(xì)胞 3D 基因組特征中發(fā)現(xiàn)了一種獨(dú)特的細(xì)胞類型。因此，該研究報(bào)道了人類大腦單細(xì)胞 DNA 甲基化和 3D 基因組結(jié)構(gòu)圖譜。這一圖譜有望成為一種有價(jià)值的資源，促進(jìn)腦細(xì)胞多樣性、基因調(diào)控機(jī)制和新基因工具開發(fā)等方面的進(jìn)一步研究。

06  

Kimberly Siletti 等人在題為：Transc[x]riptomic diversity of cell types across the adult human brain 的研究中發(fā)現(xiàn)，大腦的每個(gè)區(qū)域都包含特定的細(xì)胞類型和狀態(tài)，這意味著細(xì)胞類型的完整表征將需要深層組織采樣，特別是皮層外。無(wú)論是神經(jīng)元還是神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，端腦與其他大腦區(qū)域相比都是獨(dú)特的，而腦干包含了一組可能支持先天行為的極其多樣化的神經(jīng)元。這些研究結(jié)果對(duì)表現(xiàn)出區(qū)域差異的一系列人類疾病，包括癌癥和神經(jīng)退行性疾病具有深遠(yuǎn)影響。

07  

在題為：Transc[x]riptomic cytoarchitecture reveals principles of human neocortex organization 的研究中，他們?cè)谌祟惼訁^(qū)域發(fā)現(xiàn)了一組具有不同功能的共同細(xì)胞類型。興奮性投射神經(jīng)元在比例、層分布和基因表達(dá)方面表現(xiàn)出較大的空間梯度和區(qū)域差異，而在抑制性神經(jīng)元或非神經(jīng)元細(xì)胞中則不那么明顯。

08  

在題為：Signature morphoelectric properties of diverse GABAergic interneurons in the human neocortex 的研究中，Brian R. Lee 等人直接證明了多模態(tài) Patch-seq 數(shù)據(jù)如何對(duì)轉(zhuǎn)錄組細(xì)胞類型分類的細(xì)化至關(guān)重要。此外，他們還展示了病毒遺傳標(biāo)記和 Patch-seq 在體外腦切片中對(duì)人類新皮質(zhì) GABAergic 神經(jīng)元亞類靶向分析的巨大潛力和用途。這項(xiàng)工作為探索人類新皮層 GABAergic 神經(jīng)元類型的基因-功能關(guān)系奠定了基礎(chǔ)。

09  

在題為：Morphoelectric and transc[x]riptomic divergence of the la[x]yer 1 interneuron repertoire in human versus mouse neocortex 的研究中，他們利用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)來(lái)定義人類和小鼠大腦皮層 L1 中的神經(jīng)元細(xì)胞類型，并定量識(shí)別了跨物種的同源亞種，他們觀察到的跨物種差異表明，人類和小鼠對(duì)新皮層回路高階輸入的調(diào)節(jié)存在差異。

10  

Nikolas L. Jorstad 等人則在題為：Comparative transc[x]riptomics reveals human-specific cortical features 的研究中比較分析了來(lái)自成人、黑猩猩、大猩猩、恒河猴和普通狨猴的中顳回（MTG）樣本，以了解人類新皮層的特定特征。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與獼猴和狨猴相比，人類、黑猩猩和大猩猩 MTG 顯示出高度相似的細(xì)胞類型組成和層狀組織。

11  

在題為：A comparative atlas of single-cell chromatin accessibility in the human brain 的研究中，加州大學(xué)圣地亞哥分校任兵課題組在單細(xì)胞水平上進(jìn)行了人類大腦染色質(zhì)可及性的綜合分析，包括 42 個(gè)不同大腦區(qū)域的 110 萬(wàn)個(gè)細(xì)胞。他們使用這個(gè)染色質(zhì)圖譜來(lái)定義了 107 種不同的腦細(xì)胞類型，并揭示了這些細(xì)胞類型中 544735 個(gè)推定的轉(zhuǎn)錄調(diào)控元件的染色質(zhì)可及性狀態(tài)。此外，他們還開發(fā)了機(jī)器學(xué)習(xí)模型來(lái)預(yù)測(cè)疾病風(fēng)險(xiǎn)變異的調(diào)節(jié)功能。該圖譜結(jié)合其他分子和解剖學(xué)數(shù)據(jù)，有望促進(jìn)人們對(duì)腦功能和神經(jīng)病理學(xué)的理解，為解決神經(jīng)精神疾病提供更有效的方法。

12  

在題為：Spatiotemporal molecular dynamics of the developing human thalamus 的研究中，加州大學(xué)舊金山分校的研究團(tuán)隊(duì)定義了正在發(fā)育的人類丘腦中細(xì)胞類型的分子特性和空間組織，并強(qiáng)調(diào)了一個(gè)有待研究的 GABAergic 神經(jīng)元群體，而這可能有助于人類進(jìn)化

除了上述發(fā)表在 Science 上的 12 篇文章，還有 8 篇研究發(fā)表在 Science Advances 上。