巨噬細(xì)胞外囊泡修飾納米制劑用于調(diào)控腸道免疫穩(wěn)態(tài)的機(jī)制

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，以下簡(jiǎn)稱UC）是一種慢性炎癥性腸病，常表現(xiàn)為結(jié)直腸炎癥并發(fā)淺表糜爛性潰瘍，易復(fù)發(fā)，以血性腹瀉、腹部絞痛和發(fā)熱為特征。目前的藥物治療復(fù)發(fā)率高且不良反應(yīng)多，治療效果不甚滿意。在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，納米材料可以克服天然抗氧化劑的半衰期短、多次給藥會(huì)增加副作用、吸收率和生物利用率低等缺點(diǎn)。其中，貴金屬納米粒子因其高穩(wěn)定性和可調(diào)催化特性而備受關(guān)注，鈀（Pd）具有類(lèi) SOD 和 CAT酶活性，可有效清除ROS。為了提高納米藥物的靶向性，基于細(xì)胞膜的納米療法已發(fā)展成為促進(jìn)治療劑靶向遞送的有效方法，因?yàn)樗鼘⒓{米材料的功能多樣性與細(xì)胞膜的生物仿生受體和傳感器相結(jié)合。在確保佳生物相容性和靶向能力的前提下，巨噬細(xì)胞衍生的細(xì)胞外囊泡已成為巨噬細(xì)胞膜的可靠替代品，可用于開(kāi)發(fā)靶向炎癥區(qū)域的生物仿生給藥系統(tǒng)。本研究針對(duì)UC的免疫微環(huán)境紊亂，利用巨噬細(xì)胞來(lái)源外囊泡修飾Pd的策略來(lái)解決了藥物靶向性低的問(wèn)題，從而特異性改善小鼠潰瘍性結(jié)腸炎損傷。

UC的發(fā)生與腸上皮屏障缺陷、微生態(tài)失調(diào)和免疫反應(yīng)失調(diào)密切相關(guān)。巨噬細(xì)胞在先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。糖酵解介導(dǎo)的M1巨噬細(xì)胞極化分泌促炎細(xì)胞因子，加重炎癥反應(yīng)；而M2巨噬細(xì)胞分泌抗炎細(xì)胞因子，參與組織的炎癥和損傷修復(fù)。在 UC 的病理?xiàng)l件下， mTOR1 和 HIF-1α 是巨噬細(xì)胞葡萄糖代謝轉(zhuǎn)換的核心調(diào)節(jié)因子，可被過(guò)量ROS觸發(fā)。前期相關(guān)研究局限于關(guān)注Pd清除ROS的表現(xiàn)，但對(duì)于Pd@M在此基礎(chǔ)上如何進(jìn)一步調(diào)節(jié)UC相關(guān)的免疫和炎癥反應(yīng)仍知之甚少。

在這項(xiàng)研究中，周滟團(tuán)隊(duì)揭示了Pd@M可能通過(guò)調(diào)節(jié)mTORC1-HIF-1α介導(dǎo)的糖酵解通路抑制M1巨噬細(xì)胞極化，減少中性粒細(xì)胞的募集和浸潤(rùn)，從而重塑腸道炎癥和免疫微環(huán)境。該團(tuán)隊(duì)在細(xì)胞和動(dòng)物層面上證明了Pd@M可以減少炎癥狀態(tài)下的ROS水平和細(xì)胞死亡，正向調(diào)控免疫細(xì)胞狀態(tài)和腸粘膜屏障功能。通過(guò)小動(dòng)物MR等表征手段，Pd@M明顯緩解了潰瘍性結(jié)腸炎小鼠的臨床癥狀和影像學(xué)征象。鑒于以上發(fā)現(xiàn)，同時(shí)考慮到所用Pd結(jié)構(gòu)可以通過(guò)一步法合成并具有極好的穩(wěn)定性，Pd@M有望用于通過(guò)維持腸道免疫穩(wěn)態(tài)來(lái)靶向治療小鼠結(jié)腸炎。