總之,CD25已成為一個潛在的治療靶點,具有免疫治療的臨床前/臨床應用前景。已經(jīng)對針對CD25的各種類型的藥物進行了大量研究。
CD25是異三聚體IL-2受體的α鏈,在許多類型的血液系統(tǒng)惡性腫瘤中高水平表達,但在大多數(shù)實體腫瘤中低水平表達。CD25也高度表達于活化的循環(huán)免疫細胞和調(diào)節(jié)性T細胞(Tregs)。Tregs在腫瘤微環(huán)境中的浸潤可導致效應T細胞(Teffs)和Tregs的比例失衡,這與腫瘤的進展相關(guān)。回歸平衡的Teff/Treg細胞比例則有利于提升免疫治療的有效性。CD25作為Tregs耗竭的潛在靶點對于開發(fā)新的免疫治療策略至關(guān)重要。目前很少有文章總結(jié)了CD25與腫瘤之間的關(guān)系,或靶向CD25藥物的新進展。本文作者討論IL-2和IL-2R的結(jié)構(gòu)、CD25的生物學功能及其在腫瘤治療中的重要作用。此外,還總結(jié)了針對CD25藥物的新研究,為未來藥物開發(fā)提供了指導。
01CD25介紹
功能性IL-2受體(IL-2R)由三個組成部分組成,即α鏈(IL2Rα,也稱為CD25)、β鏈(IL1Rβ,也稱為CD122)和γ鏈(IL2Rγ,也稱為CD 132)。這三個亞基對IL-2R的功能和親和力都是不可或缺的。
靜止的T細胞、B細胞和單核細胞很少表達CD25。
高水平的CD25由T細胞受體(TCR)激活誘導的T細胞瞬時表達。
CD25也在一些自身免疫性疾病中表達,如類風濕性關(guān)節(jié)炎、硬皮病、葡萄膜炎、皮膚?。ㄈ玢y屑病和特應性皮炎)和各種淋巴腫瘤(如T細胞白血病和霍奇金淋巴瘤)。CD25的表達也與同種異體排斥反應和移植物抗宿主反應有關(guān)。
此外,CD25在Tregs中高水平表達,但在Teff細胞中不表達。消除或逆轉(zhuǎn)Tregs的免疫抑制作用是腫瘤免疫治療的關(guān)鍵。CD25是實現(xiàn)Treg耗竭的潛在靶點,它在腫瘤微環(huán)境(TME)和外周微環(huán)境中的作用受到了廣泛的關(guān)注。
02腫瘤中的CD25
2.1CD25的信號通路
當IL-2特異性結(jié)合于IL2Rα細胞外,促進IL2Rβ和IL2Rγ的異二聚化。IL-2發(fā)生輕微的結(jié)構(gòu)變化,從而促進IL2Rα/β/γ和IL-2四聚體的形成,并觸發(fā)JAK/STAT5、PI3K/Akt/mTOR和MAPK信號通路,這三種信號通路在細胞的生長、存活、分化和免疫中起重要作用。
2.2CD25和Tregs
CD25是Tregs的標志物,在大部分Tregs中有很高的表達。如果Teff/Treg細胞的比率高,Teff細胞的過度激活或Treg細胞的過度減少將導致自身免疫性疾病。相反,如果Teff/Treg細胞的比例較低,抗腫瘤免疫就會降低,導致腫瘤進展。
2.3CD25在腫瘤的表達
CD25在大多數(shù)實體瘤中以低水平表達。然而,它在Treg細胞中高水平表達,Treg細胞通常浸潤到實體瘤中。CD25在人類淋巴瘤和白血病中高度表達。
03CD25靶點的藥物
目前基于兩種方法開發(fā)了靶向CD25用于腫瘤治療的藥物。首先,重組IL-2、突變IL-2、受體偏向IL-2和抗CD25單克隆抗體可以作為免疫調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)IL-2信號,從而影響腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。第二, 向CD25+細胞輸送細胞毒素以殺死腫瘤。這些CD25+細胞可以是調(diào)節(jié)腫瘤細胞存活的腫瘤細胞或免疫細胞。
04展望
Treg細胞的耗竭直接促進腫瘤消退。尤其是在CD25靶向藥物對CD25+腫瘤的研究中,它們與Treg細胞和Teff細胞的結(jié)合親和力之間的平衡對于治療效果至關(guān)重要。CD25靶向藥物的給藥劑量和時間也對治療有深遠影響,結(jié)果已經(jīng)開發(fā)了有效地消耗腫瘤浸潤Treg細胞的策略,包括使用Fc優(yōu)化的抗CD25抗體,這增強了ADCC效應。此外,當將抗PD-1/PD-L1抗體與Fc優(yōu)化的抗CD25抗體結(jié)合治療小鼠腫瘤模型時,已觀察到協(xié)同效應。目前只有一個CD25靶向ADC ADCT-301進入臨床試驗。ADCT-301含有一種IL-2阻斷抗CD25抗體,名為HuMax TAC。該ADC不僅可以靶向表達CD25的腫瘤細胞以治療CD25+人類淋巴瘤,還可以靶向腫瘤內(nèi)Treg細胞以治療CD25實體瘤。目前,還沒有IL-2非阻斷性抗CD25單抗用于ADC。然而,這種類型的ADC被認為具有更強的抗腫瘤活性,因為IL-2非阻斷性抗CD25單抗不會影響Teff細胞的功能。
除了使用CD25靶向mAb和ADC耗盡Treg細胞進行免疫治療外,還有其他Treg細胞耗竭策略,如化療。據(jù)報道臨床藥物環(huán)磷酰胺和氟達拉濱能夠抑制Treg細胞。此外,Treg細胞表面表達的其他免疫調(diào)節(jié)抗原,如CC趨化因子受體4(CCR4)、CTLA-4、PD-1和糖皮質(zhì)激素誘導的TNF受體家族相關(guān)蛋白(GITRs),也可以被靶向以激發(fā)和增強人類的抗腫瘤免疫應答,CD25抗體和PD-1/PD-L1抗體的聯(lián)合使用具有協(xié)同抗腫瘤作用,并在小鼠皮下腫瘤模型中實現(xiàn)了完全的腫瘤排斥。PD-1和PD-L1都是免疫檢查點,這表明CD25抗體也可能與其他免疫檢查點抑制劑結(jié)合。因此,諸如CD25抗體與CTLA-4抗體和CD25 /CTLA-4雙特異性抗體的組合方法已經(jīng)在免疫腫瘤學的臨床前開發(fā)中。
總之,CD25已成為一個潛在的治療靶點,具有免疫治療的臨床前/臨床應用前景。已經(jīng)對針對CD25的各種類型的藥物進行了大量研究。預計將開發(fā)更多結(jié)合CD25的聯(lián)合策略,并將其用于血液學和實體惡性腫瘤的治療。