2023 WCLC | 新靶點、細胞治療、雙抗原疫苗……NSCLC的免疫聯合治療新策略一覽

2023年IASLC世界肺癌大會（WCLC）將于9月9-12日在新加坡舉行。WCLC是致力于肺癌和其他胸部惡性腫瘤的多學科腫瘤學會議，每屆都有來自全球100多個國家的7000多名專業(yè)人士參會，共同探討肺癌和其他胸部惡性腫瘤的前沿診療進展。本次大會中，免疫治療相關領域依然是會議熱點，三項研究針對帕博利珠單抗與免疫治療新靶點、細胞治療和雙抗原免疫疫苗等新策略的聯合應用進行了探索。醫(yī)脈通編輯整理如下，帶您先睹為快。

NC318聯合帕博利珠單抗

研究背景

雖然PD1/PD-L1抑制劑在部分晚期NSCLC患者中存在較長的緩解持續(xù)時間，但大多數患者無反應，并且初始有反應患者中的大多數會出現耐藥性。NC318是一種靶向免疫檢查點siglec-15的人源化IgG1單克隆抗體，可阻斷腫瘤微環(huán)境中siglec-15與其在骨髓細胞和T細胞上的受體之間的相互作用，減弱免疫抑制信號的傳導。

研究方法

研究者針對PD1抑制劑治療后進展的晚期NSCLC患者進行了一項II期研究，患者接受NC318單獨治療（800 mg每周，1a組）或聯合帕博利珠單抗治療（NC318 400 mg每2周，帕博利珠單抗200 mg每3周，1b組），治療持續(xù)70周。如果在各組的前18例治療患者中出現≥3例緩解，則將另外25例患者納入治療（Simon二階段）。主要終點為根據RECIST v1.1評估的安全性和客觀緩解率（ORR）。次要終點包括無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。

研究結果

1a組有9例患者接受了治療，1b組有18例患者接受治療。在1a組的7例可評估患者中，1例患者出現部分緩解（PR），2例患者確認疾病穩(wěn)定（SD），4例患者為疾病進展（PD）。在1b組治療的18例可評估患者中，包括2例PR、9例PD和6例SD，ORR為11%。此外，根據RECIST v1.1標準，1b組1例患者出現PD，但根據免疫相關反應標準（irRC），患者為假性進展，實際為PR。1a組中的3例患者發(fā)生≥3級治療相關不良事件（TRAE），包括1例3級橫貫性脊髓炎、1例3級NC318輸液反應和1例3級皮疹。1b組中的3例患者發(fā)生了≥3級TRAE，分別為1例3級肺炎和2例3級NC318輸液反應，7例患者因TRAE終止治療。中位隨訪17個月時，1b組的中位PFS和OS為1.7個月和6.1個月。

研究結論

NC318單藥治療和聯合帕博利珠單抗治療均耐受性良好，并且在既往接受免疫治療的患者中存在抗腫瘤活性。研究者計劃新增治療組，對NC318每周800 mg聯合帕博利珠單抗每3周200 mg的方案進行評估。

TIL療法聯合帕博利珠單抗

研究背景

受限于原發(fā)性及繼發(fā)性耐藥，免疫檢查點抑制劑（ICI）±化療一線治療轉移性NSCLC的獲益有限。數據顯示，腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）療法可在既往接受治療的轉移性NSCLC患者中導致腫瘤消退，將TIL細胞療法納入一線治療可能會提高長期療效。IOV-COM-202是一項全球Ⅱ期、多中心、多隊列、開放標簽的研究，探索了LN-145自體TIL細胞聯合帕博利珠單抗的療效和安全性。

研究方法

研究包括多個隊列，其中隊列3A的納入標準為既往未接受ICI治療的晚期或轉移性NSCLC患者，患者至少存在1個可用于生產LN-145的可切除病灶，以及至少1個經RECIST v1.1評估的可測量病灶。從患者身上切除腫瘤組織，并進行集中化培養(yǎng)以產生LN-145?；颊呓邮?/span>環(huán)磷酰胺、氟達拉濱進行非清髓性淋巴細胞耗竭預處理，隨后接受LN-145單藥輸注，并接受多6劑白細胞介素2（IL-2）治療；患者在淋巴細胞清除前接受一次帕博利珠單抗治療，并在每劑LN-145之后繼續(xù)接受治療。研究的主要終點是ORR和安全性。

研究結果

截至2023年3月21日，17例患者輸注LN-145，患者的中位年齡為57.0歲，中位既往全身治療線數為1，中位靶病變直徑總和為65.0 mm。常見的腫瘤切除部位為肺（41.2%）和淋巴結（29.4%）。從腫瘤切除到LN-145輸注的中位時間為38天。LN-145的中位劑量為23.8×10?個細胞。患者的總體ORR為47.1% （95% CI：23.0%-72.2%），2例患者完全緩解（CR）, 6例PR，5例SD，3例PD。對于5例初治患者、7例既往接受過化療的患者和8例EGFR-TKI耐藥的EGFR突變患者，ORR分別為80.0%、42.9%和20.0%，2例CR患者的緩解持久并持續(xù)至一次隨訪。在8例EGFR野生型、PD-L1表達陰性的患者中，4例出現緩解。

治療急性不良事件與疾病本身以及帕博利珠單抗、淋巴細胞耗竭和IL-2公布的不良事件一致?！?/span>3級非血液學毒性主要包括缺氧（64.7%）、發(fā)熱性中性粒細胞減少（47.1%）和低磷血癥（35.3%）。未觀察到LN-145聯合帕博利珠單抗治療出現新的安全性信號。

研究結論

LN-145療法聯合帕博利珠單抗一線治療轉移性NSCLC患者展現了良好的療效，尤其是對于PD-L1表達陰性的患者。研究者建議基于這些結果，進一步探索LN-145聯合ICI在一線轉移性NSCLC患者中的應用，并為后續(xù)Ⅲ期臨床研究的開展提供參考。

免疫疫苗聯合帕博利珠單抗

研究背景

ICI改變了NSCLC的治療格局。然而，即便存在PD-L1高表達，也只有少部分患者可以在抗PD-(L)1標準治療中實現持久獲益。對于晚期NSCLC患者來說，更優(yōu)的治療策略仍是一個亟待滿足的臨床需求。IO102-IO103是一種的雙抗原免疫調節(jié)疫苗，可通過刺激T細胞活化調節(jié)腫瘤微環(huán)境，使腫瘤更易受到PD-1抑制劑的影響。既往發(fā)表的數據表明，IO102-IO103聯合納武利尤單抗在不可切除/轉移性黑色素瘤的治療中顯示出高臨床活性，ORR可達80%，完全緩解率（CRR）可達43%，中位PFS為26個月，且耐受性良好，無額外的系統(tǒng)性毒性?；诖?，研究者探索了IO102-IO103聯合免疫治療在NSCLC患者一線治療中的應用。

研究方法

這是一項非隨機、Ⅱ期，開放性、多隊列、國際多中心籃式試驗，研究的隊列A納入PD-L1腫瘤比例評分（TPS）≥50%的初治型轉移性NSCLC患者?；颊呓邮?/span>IO102-IO103（85-85μg，第1-2周期的d1和d8，以及隨后治療周期的d1，q3w）+帕博利珠單抗（200mg，靜脈注射，d1，q3w）治療，治療長可達2年。研究的主要終點為根據RECIST V1.1評價的ORR，次要終點包括PFS、反應持續(xù)時間（DOR）、CRR、疾病控制率（DCR）、至緩解時間、OS和安全性。

研究結果

截止2023年3月13日，隊列A共入組19例患者，其中13例至少接受了兩個完整周期的治療且療效可評估。8例（61.5%）患者實現PR（其中4例已證實），4例SD，1例PD。19