新型結(jié)核病疫苗，何時走進現(xiàn)實
文章來源：健康報發(fā)布日期：2023-07-25瀏覽次數(shù)：83 近日，由中華醫(yī)學會、中華醫(yī)學會結(jié)核病學分會主辦，首都醫(yī)科大學附屬北京胸科醫(yī)院、廣州市胸科醫(yī)院、廣東省醫(yī)學會共同承辦的2023年全國結(jié)核病學術大會在廣東省廣州市召開。來自全國結(jié)核病診療、防控領域的專業(yè)人員會聚一堂，圍繞新型結(jié)核疫苗研發(fā)、結(jié)核病診療領域新技術進展、結(jié)核病護理發(fā)展等議題進行研討。
應對結(jié)核病這一延綿千余年的傳染病，研發(fā)出安全有效的疫苗是人類矢志不渝的夢想。卡介苗是目前在市場上使用的結(jié)核病疫苗，可減少兒童結(jié)核性腦膜炎和播散性結(jié)核病的發(fā)生，但不能預防原發(fā)性感染，更不能預防肺部潛伏感染的“復燃”。要實現(xiàn)終結(jié)結(jié)核病流行的目標，研發(fā)和推廣針對全年齡段的新型結(jié)核病疫苗至關重要。
目前，國內(nèi)外新型結(jié)核病疫苗研發(fā)不斷取得新進展。在2023年全國結(jié)核病學術大會上，專家表示，對我國而言，未來仍需進一步鼓勵研發(fā)新型結(jié)核病疫苗，參與國際多中心臨床試驗，從而縮短結(jié)核病疫苗研發(fā)周期，加快疫苗上市。
實現(xiàn)目標面臨挑戰(zhàn)
“2015年，世界衛(wèi)生組織發(fā)布《終止結(jié)核病戰(zhàn)略》，提出的目標是到2035年全球結(jié)核病發(fā)病率下降到10/10萬以下。2021年全球結(jié)核病發(fā)病率為134/10萬，目前發(fā)病率年遞降率僅為2%左右，實現(xiàn)2035年的目標面臨很大挑戰(zhàn)?！痹?023年全國結(jié)核病學術大會上，首都醫(yī)科大學附屬北京胸科醫(yī)院副院長李亮坦言。
李亮表示，面對這一現(xiàn)實，在有效控制傳染源的基礎上，需要研發(fā)和應用有效的結(jié)核病疫苗，以保護結(jié)核病易感人群，阻斷結(jié)核病傳播，減少結(jié)核分枝桿菌潛伏感染人群發(fā)病。目前，全球廣泛使用的結(jié)核病疫苗——卡介苗的保護效果有限。卡介苗問世已逾百年，主要接種對象是新生兒，保護率不高，且保護效力會隨著年齡的增長而降低，既不能預防大部分成人結(jié)核感染和發(fā)病，也不能防止?jié)摲腥菊甙l(fā)病。
研發(fā)新型結(jié)核病疫苗是研究者的發(fā)力方向?！拔覀兊膱F隊正在從事相關研究?！笔锥坚t(yī)科大學附屬北京胸科醫(yī)院細菌免疫室主任逄宇介紹，研發(fā)思路是在卡介苗的基礎上對抗原結(jié)構(gòu)進行改良，以期提高疫苗的保護效力。技術路線是開發(fā)重組疫苗，即通過對編碼抗原蛋白基因進行優(yōu)化，從而優(yōu)化抗原結(jié)構(gòu)，達到更好的保護效果。其優(yōu)點在于，基于現(xiàn)有卡介苗，在保證安全性的同時，可以進一步提升疫苗免疫原性和免疫保護性。缺點則是，重組卡介苗是減毒活疫苗，在免疫缺陷人群尤其是有免疫缺陷的新生兒中使用時，可能會引發(fā)不良反應?！澳壳?，這一研究即將進入臨床研究?！卞逃钫f。
另一條技術路線是mRNA疫苗。逄宇介紹，在新冠疫情的推動下，mRNA疫苗迅速用于多種傳染病疫苗的研發(fā)，發(fā)揮疾病預防和治療作用，而且mRNA疫苗具備量產(chǎn)的優(yōu)勢。我國現(xiàn)階段對于結(jié)核病mRNA疫苗的研究主要集中在關鍵抗原的選擇上，以瑞吉生物為代表的企業(yè)和國內(nèi)科研團隊展開密切合作，并積極推進成果轉(zhuǎn)化。篩選出的保護性抗原配合優(yōu)化的LNP遞送載體制備的結(jié)核mRNA候選疫苗，已取得一定的階段性成果。國際上目前進入臨床試驗階段的結(jié)核mRNA疫苗是德國研發(fā)的BNT164疫苗，其正在18～55歲健康成年人中開展臨床Ⅰa期試驗。
研發(fā)投入仍顯不足
除了上述兩種技術路線，重組蛋白結(jié)核病疫苗也是當下的研究熱點之一。近日，惠康基金會和比爾及梅琳達·蓋茨基金會宣布，將提供資金，支持結(jié)核病候選疫苗M72/AS01E（M72）進行Ⅲ期臨床試驗。如果驗證有效，M72有望成為逾百年來預防肺結(jié)核的新疫苗。
根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，在25年時間里，一款有效性達到50%以上的疫苗可以預防7600萬例新發(fā)結(jié)核病病例、拯救850萬生命、節(jié)省415億美元結(jié)核病相關災難性家庭支出。在Ⅱb期試驗中，M72在減少潛伏性結(jié)核感染的成人發(fā)展為肺結(jié)核方面顯示出50%左右的有效性，達到過去幾十年中結(jié)核病疫苗研究的高水平。
據(jù)悉，M72Ⅲ期臨床試驗將由比爾及梅琳達·蓋茨醫(yī)學研究所組織開展，以評估候選疫苗在預防潛伏性結(jié)核感染發(fā)展為肺結(jié)核方面的有效性。該臨床試驗將在與多家結(jié)核病臨床研究機構(gòu)組成的國際聯(lián)盟合作中進行，計劃在非洲和東南亞的50多個試驗點招募約2.6萬人參與，包括已感染艾滋病病毒但未感染結(jié)核菌的人群。
雖然結(jié)核病疫苗研發(fā)領域捷報頻傳，但進入臨床試驗階段的疫苗仍顯不足。世衛(wèi)組織公布的數(shù)據(jù)顯示，全球共有355種新冠病毒疫苗處于活躍研發(fā)狀態(tài)，其中157種進入臨床試驗階段。相比之下，全球僅有15種結(jié)核病疫苗進入臨床試驗階段。而從危害性上看，結(jié)核病對人類健康造成的影響并不遜于新冠，2021年全球新發(fā)結(jié)核病患者達1060萬人，160萬人死于結(jié)核病。
資金投入不足，是當下困擾結(jié)核病疫苗研發(fā)的突出問題之一。世衛(wèi)組織呼吁，2018—2022年，全球需提供約30.67億美元開展結(jié)核病疫苗研發(fā)，而2018—2020年實際投入僅3.45億美元。本次大會上，多位專家表示，投入低的重要原因之一是結(jié)核病高負擔國家主要集中在發(fā)展中國家和經(jīng)濟欠發(fā)達地區(qū)，西方發(fā)達國家對此的研發(fā)投入較少，主要依靠國際組織和公益基金的支持。以M72為例，其Ⅲ期臨床試驗的總費用預計需要5.5億美元，惠康基金會將為此提供1.5億美元資助，蓋茨基金會將資助其余約4億美元。
需要廣泛的全球合作
多位與會專家表示，縮短疫苗的研發(fā)周期需要開展廣泛的全球合作，優(yōu)化臨床試驗設計，推動數(shù)據(jù)共享，加快審批，增加經(jīng)費投入。國際多中心臨床試驗能夠維持試驗設計的科學嚴謹性，在減少不必要的臨床試驗重復、獲取全球臨床數(shù)據(jù)、縮短研發(fā)上市時間方面有極大優(yōu)勢。目前，全球僅有15種結(jié)核病疫苗進入臨床試驗階段，如果這些疫苗能夠在早期臨床試驗階段進入我國開展同步研發(fā)，能夠推動我國結(jié)核病疫苗創(chuàng)新和發(fā)展。
記者從本次大會上獲悉，一款安全性和免疫原性良好的疫苗進入視野。該款疫苗是從國外引進到中國的結(jié)核病預防疫苗，已在國外完成Ⅰ期和Ⅱa期臨床研究。首都醫(yī)科大學附屬北京胸科醫(yī)院、北京結(jié)核病診療技術創(chuàng)新聯(lián)盟與相關企業(yè)將推動此款疫苗在中國的臨床試驗工作。
李亮表示，目前我國在疫苗研發(fā)、生產(chǎn)、流通等環(huán)節(jié)均有保障措施，但結(jié)核病疫苗依然缺乏促進資金投入的激勵措施，政府資金投入不足，疫苗研發(fā)企業(yè)對結(jié)核病疫苗開發(fā)的參與程度較低，結(jié)核病疫苗研發(fā)的技術路線單一，結(jié)核病專業(yè)臨床試驗機構(gòu)參與較少，限制了結(jié)核病疫苗的研發(fā)速度。為給結(jié)核病疫苗研發(fā)、創(chuàng)新提供有利環(huán)境，我國應當主動開展結(jié)核病疫苗研發(fā)成本效益分析，通過企業(yè)、科研機構(gòu)、醫(yī)療機構(gòu)、疾控機構(gòu)和監(jiān)管部門等協(xié)同配合，集中優(yōu)勢力量和要素，激發(fā)市場和社會的內(nèi)生動力。
