小細胞肺癌領域首雙特異性抗體與新模式探索

一年一度的全球腫瘤界盛會——美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會將于當?shù)貢r間6月2日-6日召開。2023年ASCO大會上，小細胞肺癌（SCLC）領域研究頗有看點，口頭報告和壁報討論專場有三項研究分別涉及新型DLL3/CD3雙特異性抗體療法、免疫＋PARP抑制劑維持治療經(jīng)生物標志物選擇的SCLC、免疫＋PARP抑制劑治療中國SCLC患者。

DLL3/CD3雙特異性抗體治療SCLC初顯效

背景：抑制性Notch配體DLL3在SCLC和神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NEC）腫瘤細胞表面高度表達，是很有前景的治療靶點。BI 764532是一種DLL3/CD3雙特異性抗體，臨床前研究顯示其在DLL3陽性腫瘤細胞顯示出有效的抗腫瘤活性。NCT04429087是一項I人體、開放標簽、劑量遞增試驗，旨在評估BI 764532在患有局部晚期/轉(zhuǎn)移性DLL3陽性SCLC、NEC或任何其他來源的小細胞癌（歸類為NEC）或大細胞NEC（LCNEC）患者中的療效。

方法：本研究中BI 764532采用三種不同的靜脈給藥方案：方案（R）A（固定劑量，IV，Q3W）；RB1（固定劑量，IV，QW）；RB2（遞增劑量序貫固定劑量給藥），治療至出現(xiàn)疾病進展（PD）或出現(xiàn)不可接受的毒性或出現(xiàn)其他停藥標準或治療至長持續(xù)時間（36個月）。主要終點是根據(jù)大耐受劑量（MTD）評估期間的劑量限制毒性（DLT），確定BI 764532擴展的MTD和/或推劑量。其他終點包括安全性、耐受性、PK/PD和研究者評估的初步療效。

結(jié)果：截至2022年12月28日，90例患者接受了≥1劑BI 764532（RA：n=24，8劑量；RB1：n=10，3劑量；RB2：n=56，6劑量；起始劑量為0.03mg/kg）。中位年齡為60歲（32~78歲），ECOG PS 評分0/1患者占比24%/74%，40%患者既往接受PD1/PD-L1治療，69%患者既往接受≥2線治療。52%/41%/4%患者為SCLC/NEC/LCNEC。中位持續(xù)時間為43天（1~443天），25例仍在治療中。RA組有1例患者出現(xiàn)DLTs（3級意識錯亂），RB2組有4例患者出現(xiàn)DLTs（4級細胞因子釋放綜合征[CRS]，3級CRS，3級神經(jīng)系統(tǒng)障礙，2級輸液相關反應）。未達到MTD。總體上，（任何/3級以上）常見治療相關AE為CRS（58%/2%）、發(fā)熱（19%/0%）、淋巴細胞減少（18%/14%）、衰弱（17%/1%）、味覺障礙（14%/0%）。通過支持治療、皮質(zhì)類固醇和/或抗IL-6R抗體可治療CRS。RB2組中，大多數(shù)CRS和神經(jīng)事件發(fā)生在較早期且可逆。70例患者可評估療效，RA/RB1/RB2組分別有19例/8例/43例患者。在接受≥目標劑量BI 764532的SCLC（n = 24）或NEC（n = 23）患者中，所有方案的客觀緩解率（ORR）分別為33%和22%。1例LCNEC患者可進行療效評估并達到部分緩解（PR）。

結(jié)論：BI 764532具有臨床可控制的耐受性，目前給藥劑量尚未達到MTD。BI 764532在SCLC、NEC和LCNEC患者等難治性實體瘤中顯示出良好療效。

SWOG S1929達到主要終點：阿替利珠單抗+ talazoparib維持治療SLFN11陽性廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）

背景：免疫檢查點抑制劑（ICI）＋化療可改善未經(jīng)選擇ES-SCLC患者總生存期（OS）。在一項PARP抑制劑veliparib＋替莫唑胺治療治療SCLC患者的回顧性研究分析中，Schlafen-11（SLFN11）可預測加入PARP抑制劑的無進展生存期（PFS）和OS獲益。本研究旨在評估一線免疫＋化療后標準免疫維持治療（阿替利珠單抗）中加入PARP抑制劑talazoparib是否可改善SLFN11陽性ES-SCLC患者的預后。

方法：一線阿替利珠單抗＋化療SLFN11陽性（H評分≥1，在MDACC中心進行評估）患者被隨機分配接受阿替利珠單抗維持治療（A）或阿替利珠單抗＋talazoparib維持治療（AT）。分層因素包括Zebrod PS（0-1 vs 2）和是否使用鞏固胸部放療。主要終點為PFS，次要終點包括ORR、OS和安全性。

結(jié)果：2020年6月到2022年12月期間，對309例患者進行篩選，259例組織可評估患者中有204例（79%）為SLFN11陽性，106例患者被隨機至A組（52例）和AT組（54例）。中位隨訪時間為5個月。中位年齡為67歲（45~84歲），51例（48%）患者為女性，94例（89%）患者為白種人，102例（96%）患者PS為0-1，26例（25%）隨機分組前接受過放療。研究報告了80例PFS事件，AT改善PFS（HR=0.70，P=0.056），A組和AT組的中位PFS分別為2.8個月和4.2個月。 A組和AT組的中位OS分別為8.5個月和9.4個月，OS無明顯差異（HR=1.17，P=0.030）。A組和AT組的ORR分別為16%（5/32）和12%（4/34）。A組和AT組患者3級或以上治療相關的非血液學AE發(fā)生率分別為13%和15%。兩組的血液學AE分別4%和50%（P＜0.001）。未發(fā)生與治療相關5級AE。1例AT組患者發(fā)生3級發(fā)熱性中性粒細胞減少癥。主要3級AE是貧血（A組2%，AT組37%）。僅3例患者因毒性停止治療（A組2例，AT組1例）。

結(jié)論：本研究達到主要終點，研究結(jié)果表明阿替利珠單抗＋talazoparib維持治療明顯改善SLFN11陽性ES-SCLC患者PFS。正如預期，AT組的血液毒性增加，其中大多數(shù)是3級貧血。這項研究證明了在SCLC中可進行生物標志物選擇的可行性，為在選擇性SCLC人群中探索新療法提供了新思路。

中國之聲：度伐利尤單抗+奧拉帕利維持治療中國ES-SCLC患者

背景：CASPIAN試驗顯示，一線度伐利尤單抗聯(lián)合化療可明顯改善ES-SCLC的OS獲益。研究顯示，PARP抑制劑有增強免疫治療抗腫瘤活性的潛力，可能通過改變腫瘤免疫原性，增加腫瘤對PD-1/PD-L1 療法的敏感性。I/II期研究顯示，度伐利尤單抗+奧拉帕利在復發(fā)性SCLC患者中顯示出抗腫瘤活性，2023年ASCO大會上，中山大學腫瘤防治中心張力教授、黃巖教授公布一項II期研究結(jié)果，該研究旨在探索度伐利尤單抗+奧拉帕利用于中國ES-SCLC維持治療的療效。

方法：TRIDENT是一項單臂、多中心、II期研究。≥18歲且 ECOG PS 0~2初治ES-SCLC患者符合入組條件。初治ES-SCLC患者給予度伐利尤單抗（1500mg）+鉑/依托泊苷（每3周4個周期）序貫度伐利尤單抗（1500mg，每4周）+奧拉帕利（300mg，每日兩次），直至PD或出現(xiàn)不可接受的毒性。主要終點是12個月PFS率，次要終點包括PFS、ORR、緩解持續(xù)時間（DoR）、OS和安全性。探索性終點包括所有腫瘤樣本的生物標志物分析。

結(jié)果：2021年8月至2022 年8月期間，納入中國4個中心的60例符合條件患者。2023年1 月16日數(shù)據(jù)截止時，18例（30%）患者仍在接受治療。中位年齡為63歲，度伐利尤單抗中位周期數(shù)為7（范圍 1~17），度伐利尤單抗+奧拉帕利作為維持治療的中位周期數(shù)為3.5（范圍1~13）。6、9、12個月PFS率分別為49.7%、26.3%和18%）。ORR為75%（45/60），中位DoR為5.0 個月。中位隨訪10.5個月時，中位PFS為5.8個月，中位OS未達到。93.3%（56/60）患者發(fā)生治療緊急AE，36.7%（22/60）患者發(fā)生≥3級AE。本研究未發(fā)現(xiàn)預期之外的不良事件。5例（8.3%）患者停止治療，1例（1.6%）患者因AE死亡。

結(jié)論：TRIDENT是首項在中國ES-SCLC患者中評估度伐利尤單抗＋奧拉帕利維持治療療效和安全性的研究。初步結(jié)果提示該模式值得進一步探索。臨床試驗信息：NCT05245994。