12+！基于免疫檢查點(diǎn)預(yù)測神經(jīng)母細(xì)胞瘤的臨床結(jié)果

01、患者特征與免疫檢查點(diǎn)的表達(dá)

對于收集的臨床數(shù)據(jù)，本研究計(jì)算了1年、3年和5年OS率，評估了192個(gè)來自原發(fā)性腫瘤的組織樣本，以及20個(gè)來自轉(zhuǎn)移性腫瘤的組織樣本。

為了評估NB中9個(gè)免疫檢查點(diǎn)的生物學(xué)和臨床意義，本研究對212個(gè) NBFFPE樣本進(jìn)行了IHC分析，其中PD-L1的表達(dá)高，其次是IDO1。隨后，將兩個(gè)數(shù)據(jù)集中的所有數(shù)據(jù)歸一化并轉(zhuǎn)換為z分?jǐn)?shù)的log2值以供進(jìn)一步分析。然后，本研究使用UpSet圖評估發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證集中NB患者免疫檢查點(diǎn)的高共表達(dá)。在發(fā)現(xiàn)集中，常見的共表達(dá)模式是PD-L1+VISTA+ICOS+ IDO1+TIM-3+OX40+B7H3和PD-L1+IDO1，發(fā)生在3.8%的患者中，而PD-L1+VISTA+ICOS+IDO1+TIM-3在驗(yàn)證集中16.9%的患者中被觀察到。這表明這些共刺激信號可能具有協(xié)同作用，ICI的組合可能有助于改善NB患者的臨床結(jié)果。需要更多的研究來證實(shí)。

02、個(gè)體免疫檢查點(diǎn)的預(yù)后價(jià)值

接下來，本研究探討了NB患者中每個(gè)個(gè)體免疫檢查點(diǎn)（PD-L1、IDO1、B7-H3、VISTA、TIM-3、ICOS和OX40）的預(yù)后價(jià)值。在發(fā)現(xiàn)集中，B7-H3、OX40或VISTA的高表達(dá)與較差的OS和EFS相關(guān)。有趣的是，本研究還發(fā)現(xiàn)TIM-3高表達(dá)的NB患者的OS較差，但在發(fā)現(xiàn)集中沒有EFS。然而，PD-L1、ICOS和IDO1表達(dá)與OS以及EFS無相關(guān)性。相反，PD-L1、TIM-3或ICOS的高表達(dá)與良好的OS和EFS相關(guān)，而B7-H3的高表達(dá)與驗(yàn)證集中較差的OS和EFS相關(guān)。

03、ICS構(gòu)建及其與臨床結(jié)果的關(guān)聯(lián)

為了更好地理解這些免疫檢查點(diǎn)的聯(lián)合預(yù)后價(jià)值，本研究使用隨機(jī)森林模型構(gòu)建了一個(gè)包含四個(gè)免疫檢查點(diǎn)的ICS模型，即OX40、B7-H3、TIM-3和ICOS，它們在發(fā)現(xiàn)中與不良OS相關(guān)。為了確定四個(gè)免疫檢查點(diǎn)的表達(dá)一致性，本研究比較了原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移性腫瘤以及接受手術(shù)和術(shù)前化療策略的腫瘤的表達(dá)譜，還比較了所得的ICS值。結(jié)果顯示，OX40在術(shù)前化療組織樣本中的表達(dá)明顯高于手術(shù)治療的腫瘤，這使得ICS值較高。

接下來，本研究觀察到發(fā)現(xiàn)集中NB患者的生存時(shí)間隨著風(fēng)險(xiǎn)評分的增加而明顯減少，并伴有四個(gè)免疫檢查點(diǎn)的表達(dá)變化。據(jù)此，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評分的臨界值將NB患者分為高危組和低危組。發(fā)現(xiàn)集中高危組OS短于低危組。同樣，在發(fā)現(xiàn)組中，高風(fēng)險(xiǎn)NB患者的EFS也比低風(fēng)險(xiǎn)患者差。此外，本研究繪制了ROC曲線，發(fā)現(xiàn)用于預(yù)測1年、3年和5年的AUC分別為0.900、0.836和0.852。這些結(jié)果表明ICS在預(yù)測NB患者的OS方面具有良好的性能。

04、ICS的驗(yàn)證

為了驗(yàn)證ICS在不同人群中是否具有相似的預(yù)后價(jià)值，本研究分析了驗(yàn)證集中的ICS。高危組患者的OS短于低危組，驗(yàn)證組患者的EFS較差。本研究還繪制了ROC曲線，預(yù)測1年、3年和5年OS的AUC和95%CI分別為0.702（0.597至0.807）、0.668（0.590至0.746）和0.665（0.583至0.746）。

此外，本研究對發(fā)現(xiàn)集中的所有NB患者進(jìn)行了單因素和多因素分析，以確定ICS和臨床病理學(xué)特征中OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

05、結(jié)合ICS和年齡的預(yù)測模型

本研究基于多因素Cox回歸分析建立了一個(gè)更敏感的模型，列線圖A，它結(jié)合了ICS和年齡來估計(jì)發(fā)現(xiàn)集中NB患者的存活率，僅使用發(fā)現(xiàn)集中的年齡建立列線圖B。諾模圖A與諾模圖B在預(yù)測OS方面的Harrell一致性指數(shù)在發(fā)現(xiàn)集中分別為0.848和0.679，這一發(fā)現(xiàn)在驗(yàn)證集中得到證實(shí)。

同時(shí)，列線圖A的1年OS、3年OS或5年OS概率的校準(zhǔn)圖顯示列線圖的預(yù)測與實(shí)際之間一致性佳。此外，ICS和年齡聯(lián)合預(yù)測1年、3年和5年OS的預(yù)后價(jià)值明顯優(yōu)于年齡單獨(dú)預(yù)測。本研究進(jìn)一步全面比較了列線圖A和B在發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證集中預(yù)測OS的靈敏度、特異性和準(zhǔn)確性以及Youden指數(shù)，結(jié)果表明，與B圖相比，A圖中加入ICS可提高其準(zhǔn)確性?？偟膩碚f，結(jié)合ICS和年齡可能會增加對患者生存的預(yù)測能力。

小編總結(jié)

在這項(xiàng)研究中，本研究首先使用數(shù)字病理學(xué)檢測了9個(gè)免疫檢查點(diǎn)的表達(dá)，并評估了它們在NB患者中的預(yù)后意義。然后基于四個(gè)免疫檢查點(diǎn)的表達(dá)構(gòu)建了一種新的預(yù)后模型，即ICS。相對于發(fā)現(xiàn)集中的單個(gè)免疫檢查點(diǎn)，它們的組合在預(yù)測NB患者的生存方面具有優(yōu)越的能力。然后在驗(yàn)證集中確認(rèn)它的值。根據(jù)發(fā)現(xiàn)集(n=212)和驗(yàn)證集(n=272)的風(fēng)險(xiǎn)評分將NB患者分為高危組和低危組。兩組在發(fā)現(xiàn)集和驗(yàn)證集的OS和EFS概率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。根據(jù)發(fā)現(xiàn)集和驗(yàn)證集中ICS風(fēng)險(xiǎn)評分隨時(shí)間變化的ROC曲線的AUC，觀察到1年、3年和5年OS的預(yù)測能力較好。本研究證明ICS可以作為NB患者免疫治療靶點(diǎn)的選擇工具。

本研究存在一些局限性，存在不同的偏倚，例如其回顧性、病例數(shù)相對較少以及混合使用接受或未接受術(shù)前化療的腫瘤組織。沒有確認(rèn)ICS模型是廣泛的NB患者隊(duì)列的臨床實(shí)踐工具，這需要由獨(dú)立的隊(duì)列來源來解決以驗(yàn)證這個(gè)發(fā)現(xiàn)。

總的來說，本研究表明免疫檢查點(diǎn)的異常表達(dá)是NB患者的預(yù)后因素。此外，基于四個(gè)免疫檢查點(diǎn)表達(dá)水平的ICS可以指導(dǎo)NB患者的風(fēng)險(xiǎn)分層進(jìn)入不同的預(yù)后概況。ICS和年齡的結(jié)合是預(yù)測臨床結(jié)果的更可靠模型。