營養(yǎng)調(diào)控微生物及代謝產(chǎn)物：對免疫和炎癥的影響

菌群.營養(yǎng).炎癥.免疫

營養(yǎng)在整個生命周期中對免疫和炎癥以及健康有深遠(yuǎn)影響。研究表明，飲食對腸道微生物組成和代謝產(chǎn)物具有影響，從而對宿主免疫和炎癥產(chǎn)生重要影響。

研究發(fā)現(xiàn)，我們?nèi)粘ｏ嬍持械?/span>特定食物成分和代謝產(chǎn)物在感染、慢性炎癥和癌癥過程中可能表現(xiàn)為促炎或抗炎，這突顯了飲食與微生物代謝產(chǎn)物對免炎調(diào)節(jié)的重要影響。這將對精營養(yǎng)和治療干預(yù)方法產(chǎn)生重要影響。

小鼠研究表明，飲食-微生物軸對免疫介導(dǎo)性疾病（包括炎癥性腸病和過敏）產(chǎn)生影響，同時在感染、疫苗接種和癌癥免疫治療等情況下優(yōu)化免疫功能。例如，人類中，膳食纖維攝入量增加與黑色素瘤免疫檢查點阻斷治療反應(yīng)改善相關(guān)，而長期服用抗生素可能會損害微生物群，從而降低流感疫苗的效果。

這重新激發(fā)了科學(xué)界和公眾的興趣，健康飲食意味著什么，它到底如何通過微生物群影響健康免疫系統(tǒng)？

本文我們就來了解一下，飲食與微生物相互作用對免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)的影響，以及對感染、慢性炎癥、代謝健康和抗腫瘤免疫背景下微生物代謝產(chǎn)物的機制作用的新見解。

膳食成分既有直接作用，又有依賴于微生物的影響，本文側(cè)重于后者。這也為我們提供了一個“精營養(yǎng)”的新視角，根據(jù)遺傳、飲食習(xí)慣、社會經(jīng)濟地位、微生物群等多種因素為個體或人群提供營養(yǎng)建議，可作為傳染性、炎癥性、代謝性疾病和癌癥整體治療方法的一部分。

01

膳食與腸道微生物的互動

哺乳動物與駐留在屏障部位（包括腸道）的微生物群共同演化。宿主與微生物之間的相互作用塑造了多種生理過程，包括哺乳動物的免疫應(yīng)答。屏障組織及其相關(guān)微生物群暴露于各種外部因素，包括膳食攝入、藥物、感染和環(huán)境污染物，統(tǒng)稱為“暴露組”。

人類飲食的歷史變化

膳食是塑造我們進(jìn)化、社會和文化的具影響力的外部因素之一。值得注意的是，在過去一個世紀(jì)，人類飲食與歷史上逐漸變化的膳食相比發(fā)生了急劇而的變化。

這些主要變化包括：

1）植物、蔬菜和復(fù)雜碳水化合物（包括未加工的全谷物）的減少；

2）精制碳水化合物、植物脂肪、簡單糖、鹽和加工食品攝入量的增加；

3）廣泛使用人工甜味劑、乳化劑、增稠劑、膠凝劑、穩(wěn)定劑以及色素和防腐劑等化學(xué)物質(zhì)。

這些變化在工業(yè)化國家更為明顯，并且在與全球化增長相關(guān)的較不工業(yè)化國家中迅速發(fā)展。

飲食與腸道菌群、炎癥的關(guān)聯(lián)

一系列比較了世界各地人群的飲食和微生物群的人口研究表明，我們的飲食模式深刻影響腸道微生物群。例如，西方飲食改變了細(xì)菌組成并降低了微生物群的多樣性或豐富度。相反，微生物群也可以改變飲食對宿主生理的影響。

人類研究表明，膳食纖維干預(yù)可以降低血液中炎癥標(biāo)志物；然而，在微生物多樣性降低的個體中，它卻會增加炎癥。值得注意的是，過去100年中，炎癥性疾病，包括炎癥性腸病、過敏和糖尿病也一直在增加，研究揭示了與飲食和炎癥相關(guān)的多樣免疫調(diào)節(jié)途徑。

動物來源的食物是許多營養(yǎng)素的高效來源，包括鐵、鈣、鋅、?；撬?、肌酸、肉堿、維生素A、維生素B12、維生素D3和包括 EPA 和 DHA 在內(nèi)的omega-3 脂肪酸，農(nóng)業(yè)的工業(yè)化提高了這些食物的全球可獲得性。

不同飲食結(jié)構(gòu)影響腸道微生物組成

然而，基于動物的西方飲食會促進(jìn)一種與植物為基礎(chǔ)的飲食所促進(jìn)的微生物組成不同的腸道微生物群。在小鼠和人類中，擬桿菌門（Bacteroidota）和厚壁菌門（Firmicutes）是兩大微生物門，往往覆蓋總微生物組的90%以上。

• 在獵人-采集者（如坦桑尼亞的Hazda族群、中非雨林地區(qū)的Baka族人、西非布基納法索農(nóng)民等人）的腸道微生物群中，以降解纖維為主的擬桿菌門占主導(dǎo)地位。

• 在布基納法索首都生活的城市兒童或是與獵人-采集者Baka族人為鄰但生活方式更類似西方的班圖人中，厚壁菌門占主導(dǎo)地位。

• 在擬桿菌門中，普雷沃氏菌屬(Prevotella屬)在全球的獵人-采集者和農(nóng)業(yè)人口中占主導(dǎo)地位，而擬桿菌屬在工業(yè)化西方人口中占主導(dǎo)地位。

傳統(tǒng)植物為基礎(chǔ)飲食：普雷沃氏菌屬主導(dǎo)

西方動物為基礎(chǔ)的高脂飲食：擬桿菌屬主導(dǎo)

通過飲食干預(yù)或由于遷徙至西方風(fēng)格國家而從植物為基礎(chǔ)的飲食轉(zhuǎn)變?yōu)?/span>動物為基礎(chǔ)的飲食，會導(dǎo)致擬桿菌屬取代普雷沃氏菌屬成為主導(dǎo)。因此，普雷沃氏菌屬和擬桿菌屬被認(rèn)為是傳統(tǒng)植物為基礎(chǔ)飲食高纖維和西方動物為基礎(chǔ)飲食高脂肪的生物標(biāo)志物。高脂肪、高糖飲食及與之相關(guān)的肥胖在小鼠和人類中已被證明會降低擬桿菌屬的總體相對豐度并增加Bacillota的豐度。

腸道菌群及其代謝產(chǎn)物如何影響宿主免疫反應(yīng)和生理過程

飲食中的組分可以直接調(diào)節(jié)小鼠的免疫系統(tǒng)，然而研究表明，飲食引起的微生物群變化也深刻影響宿主的免疫反應(yīng)。在屏障表面的免疫系統(tǒng)可以檢測微生物群及其結(jié)構(gòu)成分，這種直接的相互作用建立了一種免疫反應(yīng)的耐受狀態(tài)。

然而，腸道微生物群產(chǎn)生成千上萬種代謝產(chǎn)物，這些產(chǎn)物被吸收到我們的體內(nèi)，并通過血液循環(huán)。許多這些代謝產(chǎn)物是由微生物群特異性產(chǎn)生的，而不是宿主產(chǎn)生的。它們屬于不同的化學(xué)類別，包括短鏈脂肪酸（SCFAs）、非結(jié)合和結(jié)合的膽酸、酚類化合物、吲哚、胺類、黃酮類和氣態(tài)化合物。

迄今為止已經(jīng)確定的許多代謝產(chǎn)物是通過微生物群對飲食組分的直接轉(zhuǎn)化而生成的，這些微生物群表達(dá)了能夠消化特定膳食物質(zhì)的專門酶。例如，短鏈脂肪酸是由膳食纖維的微生物發(fā)酵產(chǎn)生的。因此，微生物群從我們的飲食中提取和產(chǎn)生必需營養(yǎng)素，包括宿主無法產(chǎn)生的維生素。微生物群產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物也是通過微生物將宿主代謝產(chǎn)物轉(zhuǎn)化而生成的。

例如，初級結(jié)合膽酸被微生物群轉(zhuǎn)化為初級非結(jié)合膽酸，進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為次級膽酸或額外的結(jié)合膽酸。這些代謝產(chǎn)物可以在宿主的整個身體中循環(huán)，作為細(xì)胞表面或胞核受體的配體，并調(diào)節(jié)多種生物過程，包括新陳代謝、認(rèn)知、組織穩(wěn)態(tài)和免疫反應(yīng)。

飲食可以迅速改變微生物群的組成

已經(jīng)證明，飲食變化，例如從植物為基礎(chǔ)的飲食轉(zhuǎn)向動物為基礎(chǔ)的飲食，可以在暴露于新飲食后的第一天就改變人類微生物群的組成。小鼠研究表明，飲食變化也會影響微生物群的代謝活動，因此可能會改變微生物群產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物的濃度。

雖然某些飲食成分，包括特定類型的膳食纖維，可以促進(jìn)有益菌的擴張，但其他成分可能導(dǎo)致菌群失調(diào)，即微生物群組成異?；蛭⑸锶寒a(chǎn)生的代謝產(chǎn)物失調(diào)的狀態(tài)。

對于飲食對一些微生物群依賴的免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)，微生物群物種、微生物組分和宿主受體尚未完全表征。未來，揭示這些元素對于開發(fā)基于飲食和微生物群的精營養(yǎng)和個性化醫(yī)學(xué)將至關(guān)重要。

02

飲食和微生物群在炎癥性疾病中的抗炎作用

小鼠研究表明，在穩(wěn)態(tài)條件下，黏膜免疫系統(tǒng)建立了對腸道微生物的耐受狀態(tài)。參與這種耐受性反應(yīng)的免疫細(xì)胞包括調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞）和第3組固有淋巴細(xì)胞（ILC3s）等。然而，微生物群失調(diào)或異常免疫激活可能會破壞耐受性并引發(fā)慢性炎癥病癥。在這里以炎癥性腸病為例來討論。

飲食和微生物群在膳食纖維和炎癥性疾病的背景下的作用是受關(guān)注的。

  膳食纖維 & 短鏈脂肪酸  

膳食纖維是一種復(fù)雜的碳水化合物，哺乳動物無法消化，而是被腸道微生物群發(fā)酵。微生物群利用膳食纖維作為營養(yǎng)源，并將其轉(zhuǎn)化為包括乙酸、丙酸和丁酸在內(nèi)的短鏈脂肪酸（SCFAs）。

短鏈脂肪酸激活幾種G蛋白偶聯(lián)受體，包括GPR41和GPR43，并抑制組蛋白去乙?；福℉DACs）。研究表明，在各種炎癥性疾病背景下，這些受體配體相互作用通過不同機制有助于抑制炎癥。

短鏈脂肪酸對免疫細(xì)胞的影響

2009年一項開創(chuàng)性研究表明，乙酸能夠通過GPR43依賴的方式促進(jìn)小鼠腸道損傷和炎癥模型中炎癥的緩解。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在抑制炎癥中起著關(guān)鍵作用，并且在維持免疫穩(wěn)態(tài)和自身耐受性方面至關(guān)重要。Treg細(xì)胞對于控制自身免疫疾病和包括炎癥性腸病在內(nèi)的慢性炎癥病癥至關(guān)重要。

2013年，微生物群研究取得了重要里程碑，發(fā)現(xiàn)短鏈脂肪酸通過激活GPR43和抑制HDACs促進(jìn)小鼠Treg細(xì)胞的分化和擴張。此外，無菌小鼠或飼養(yǎng)低纖維飲食的特定無特定病原體（SPF）小鼠顯示短鏈脂肪酸和結(jié)腸Treg細(xì)胞減少。

研究表明短鏈脂肪酸對小鼠T細(xì)胞轉(zhuǎn)移結(jié)腸炎模型具有保護(hù)作用。這些研究是早期揭示微生物代謝產(chǎn)物直接調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的一些報告之一。從那時起，已經(jīng)證明短鏈脂肪酸在小鼠各種炎癥性疾病模型中具有抗炎作用，包括哮喘、關(guān)節(jié)炎和實驗性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）。

值得注意的是，短鏈脂肪酸介導(dǎo)的抑制HDACs的作用不僅限于促進(jìn)Treg細(xì)胞，因為乙酸和丙酸也可以在適當(dāng)細(xì)胞因子的預(yù)處理下促進(jìn)Th1或Th17細(xì)胞的產(chǎn)生。

短鏈脂肪酸調(diào)節(jié)腸道微生物群

羅伊氏乳桿菌(Lactobacillus reuteri)是一種與人體共生的細(xì)菌物種，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）小鼠模型中，可以通過促進(jìn)外周樹突狀細(xì)胞的聚集和在腸道和脾臟中提高Ⅰ型干擾素基因表達(dá)，來加重疾病結(jié)果。

通過飲食中的抗性淀粉，可以逆轉(zhuǎn)羅伊氏乳桿菌(Lactobacillus reuteri)加重SLE的效應(yīng)。從機制上講，抗性淀粉誘導(dǎo)的短鏈脂肪酸通過直接抑制羅伊氏乳桿菌的生長來改善疾病。

注：抗性淀粉，一種被認(rèn)為是膳食纖維的淀粉形式，因為它逃避了消化并被微生物群發(fā)酵。

膳食纖維還發(fā)揮著獨立于短鏈脂肪酸的重要抗炎作用

膳食纖維可以保護(hù)腸壁的粘液層。如果小鼠缺乏膳食纖維，腸道微生物群就會利用宿主上皮細(xì)胞分泌的粘液糖蛋白，導(dǎo)致粘液層降解。這種保護(hù)性結(jié)腸粘液屏障的侵蝕，會導(dǎo)致腸道病原體Citrobacter rodentium（嚙齒類檸檬酸桿菌）進(jìn)入上皮的機會增加，從而促進(jìn)結(jié)腸炎。

總的來說，這些研究突出了膳食纖維和短鏈脂肪酸通過多樣化的免疫調(diào)節(jié)途徑發(fā)揮抗炎作用。

值得注意的是，除了膳食纖維外，發(fā)酵食品（包括泡菜、酸菜、乳酪、開菲爾等）也改變了腸道微生物組成和代謝產(chǎn)物，這與人體中炎癥標(biāo)志物的降低相關(guān)。這些食物可以作為益生菌，通過提供特定的微生物種群（例如乳桿菌屬）以及作為益生元，促進(jìn)其他微生物種群（例如梭菌和擬桿菌屬），從而改善微生物多樣性。然而，發(fā)酵食品和涉及的微生物種群和代謝產(chǎn)物的抗炎作用機制尚未完全理解，需要進(jìn)一步研究。

 膳食蛋白質(zhì) & 色氨酸代謝產(chǎn)物

膳食蛋白質(zhì)，特別是富含色氨酸的食物，如雞肉、牛奶，也可以影響具有抗炎特性的微生物代謝產(chǎn)物。色氨酸是一種必需氨基酸，存在于富含蛋白質(zhì)的食物中，人體利用它來產(chǎn)生神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺，穩(wěn)定情緒，褪黑素，調(diào)節(jié)睡眠的激素，以及維生素B3，作為輔酶。

然而，微生物群也將色氨酸代謝為色胺和吲哚衍生物，包括吲哚-3-醛、吲哚乙酸、吲哚-3-丙酸和吲哚磺酸酯。這些代謝產(chǎn)物可以作為芳香烴受體（AhR）的激動劑，AhR是一個轉(zhuǎn)錄因子，在許多哺乳動物細(xì)胞類型中調(diào)節(jié)關(guān)鍵基因表達(dá)。

微生物來源的色氨酸代謝產(chǎn)物吲哚、吲哚-3-磺酸鹽、吲哚-3-丙酸和吲哚-3-醛在小膠質(zhì)細(xì)胞中的AhR信號傳導(dǎo)改變了星形膠質(zhì)細(xì)胞的免疫信號，并減輕了實驗性自身免疫性腦脊髓炎的疾病嚴(yán)重程度。

值得注意的是，AhR還可以被各種植物來源、外源化合物和內(nèi)源配體激活。通過芥藍(lán)科蔬菜（例如西蘭花和抱子甘藍(lán)的代謝物）產(chǎn)生的一種代謝產(chǎn)物吲哚-3-甲醇（indole-3-carbinol）激活A(yù)hR已被證明促進(jìn)ILC3s的擴增及其產(chǎn)生組織保護(hù)性IL-22，有助于增強多種結(jié)腸炎實驗?zāi)Ｐ椭械慕M織保護(hù)作用。

通過外源配體2,3,7,8-四氯二苯并二惡英（TCDD）激活A(yù)hR可以促進(jìn)T調(diào)節(jié)細(xì)胞的擴增并抑制實驗性自身免疫性腦脊髓炎。相反，內(nèi)源配體6-甲醛吲哚[3,2-b]咔唑（FICZ）抑制T調(diào)節(jié)細(xì)胞的發(fā)育并促進(jìn)T輔助17細(xì)胞的分化，導(dǎo)致實驗性自身免疫性腦脊髓炎加重。這些研究表明，AhR在免疫細(xì)胞中的功能通常是配體特異的。

關(guān)于芳香烴受體（AhR）和色氨酸的詳細(xì)代謝可以關(guān)注下谷禾以前發(fā)表的文章：

色氨酸代謝與腸內(nèi)外健康穩(wěn)態(tài)

03

飲食和腸道微生物的促炎效應(yīng)

  膳食脂肪  

西方飲食逐漸缺乏膳食纖維，脂肪含量增加，添加鹽和糖的濃度也增加，包括蔗糖和高果糖玉米糖漿。盡管西方飲食常常與動物脂肪攝入增加有關(guān)，但增加的脂肪含量主要來自全球范圍內(nèi)變得更加普遍的植物油和脂肪。

高脂飲食導(dǎo)致微生物群失調(diào)與炎癥關(guān)聯(lián)

與高脂飲食或肥胖相關(guān)的微生物群組成變化已與小鼠和人類的炎癥聯(lián)系在一起論。高脂飲食會導(dǎo)致小鼠和人類腸道微生物群失調(diào)，降低微生物多樣性或“豐富度”。在小鼠中，這種微生物群失調(diào)已與腸道通透性增加相關(guān)聯(lián)。這導(dǎo)致小鼠在四周內(nèi)出現(xiàn)低級別腸道炎癥。這種初始的炎癥反應(yīng)發(fā)展成涉及脂肪組織和肝臟炎癥的全身性炎癥狀態(tài)，導(dǎo)致胰島素抵抗。

Ccl2介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)在代謝紊亂中的作用

腸道中增加上皮趨化因子Ccl2的表達(dá)引發(fā)了炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致結(jié)腸粘膜下層的促炎性巨噬細(xì)胞的招募。隨后CCL2的全身性升高導(dǎo)致促炎性巨噬細(xì)胞滲入脂肪組織，隨后是其他炎癥免疫細(xì)胞類型的積累，包括Th1細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）和中性粒細(xì)胞。

敲除Ccl2或其受體（Ccr2）可以改善脂肪組織炎癥、肝脂肪變性和葡萄糖耐量。在人類肥胖的情況下，胰島素抵抗主要是由肌肉內(nèi)炎癥驅(qū)動的，其特征是肌肉和肌周脂肪組織內(nèi)免疫細(xì)胞的大量浸潤。在肥胖的人類中，炎癥和胰島素抵抗與微生物群豐富度降低有關(guān)。

此外，減重會降低各種炎癥標(biāo)志物的濃度，包括腫瘤壞死因子α（TNF-α）、IL-6和C-反應(yīng)蛋白。綜上所述，這些數(shù)據(jù)突出了微生物群在促進(jìn)炎癥和相關(guān)代謝紊亂方面在高脂飲食和肥胖背景下的影響。

膳食脂肪促進(jìn)硫還原致病菌增殖，導(dǎo)致慢性腸道炎癥

除了微生物群失調(diào)和相關(guān)的低級