新研究發(fā)現(xiàn)不依賴于細菌感染即可修復(fù)傷口的機制！

在一項新的研究中，美國洛克菲勒大學(xué)的Elaine Fuchs博士及其研究團隊揭示了一種對受傷組織中的損傷信號（包括由于血管破裂和結(jié)痂導(dǎo)致的低氧水平）作出反應(yīng)的替代性保護機制，而且不需要感染就能進入狀態(tài).

這項新的研究確定了一種與病原體引發(fā)的經(jīng)典途徑不同但平行的損傷反應(yīng)途徑。在這種損傷反應(yīng)中起主導(dǎo)作用的是一種稱為白細胞介素-24（IL-24）的蛋白，編碼IL-24的基因在傷口邊緣的皮膚上皮干細胞中經(jīng)誘導(dǎo)后活化。一旦釋放出來，這種分泌的蛋白開始招募一系列不同的細胞，從而開始復(fù)雜的傷口愈合過程。

Fuchs說，“IL-24主要由傷口邊緣的表皮干細胞制造，但皮膚的許多細胞---上皮細胞、成纖維細胞和內(nèi)皮細胞---都表達IL-24受體并對這種信號作出反應(yīng)。IL-24成為協(xié)調(diào)組織修復(fù)的協(xié)調(diào)者?！?/span>

來自病原體誘導(dǎo)的信號傳導(dǎo)的提示

科學(xué)家們早已了解宿主反應(yīng)如何保護我們的身體免受病原體感染引起的威脅：體細胞將入侵的細菌或病毒識別為外來實體，并在信號傳導(dǎo)蛋白（比如1型干擾素）的幫助下激活一些防御機制。

但身體如何對可能涉及或不涉及外來入侵者的損傷作出反應(yīng)？例如，如果我們在切黃瓜時切到了手指，我們馬上就知道了---出血和疼痛。然而，對損傷的檢測如何導(dǎo)致愈合在分子基礎(chǔ)上知之甚少。

雖然1型干擾素依靠信號傳導(dǎo)因子STAT1和STAT2來調(diào)節(jié)對病原體的防御，但Fuchs實驗室以前的研究已表明，一種類似的稱為STAT3的轉(zhuǎn)錄因子在傷口修復(fù)中出現(xiàn)。論文共同第一作者Siqi Liu想要追蹤STAT3途徑，以了解它的起源。IL-24作為一種主要的上游細胞因子脫穎而出，在傷口中誘導(dǎo)STAT3激活。

不依賴于細菌的作用

這些作者在無菌條件下對小鼠進行研究，發(fā)現(xiàn)傷口誘導(dǎo)的IL-24信號級聯(lián)反應(yīng)不依賴于細菌。但是，是什么損傷信號誘導(dǎo)了這一信號級聯(lián)反應(yīng)呢？傷口往往延伸到皮膚真皮層，那里有毛細血管和血管。

當(dāng)血管被切斷并結(jié)痂時，傷口邊緣的表皮干細胞會缺氧。這種缺氧狀態(tài)是細胞健康的警鐘，并誘發(fā)了涉及轉(zhuǎn)錄因子HIF1a和STAT3的正反饋回路，放大了傷口邊緣的IL-24產(chǎn)生。結(jié)果就是表達IL-24受體的多種細胞類型協(xié)調(diào)努力，通過替換受損的上皮細胞、愈合斷裂的毛細血管和為新的皮膚細胞產(chǎn)生成纖維細胞來修復(fù)傷口。

與紀念斯隆-凱特琳癌癥中心的Craig Thompson團隊合作，這些作者指出他們可以通過改變氧氣水平來調(diào)節(jié)IL-24基因表達。

一旦他們確定了表皮干細胞中組織修復(fù)途徑的起源，他們研究了經(jīng)基因改造后缺乏IL-24功能的小鼠的傷口修復(fù)過程。如果沒有這種關(guān)鍵蛋白，傷口愈合過程是緩慢和延遲的，比正常小鼠需要更多天才能完全恢復(fù)皮膚。

他們推測，IL-24可能參與了以起到保護作用的上皮層為特征的其他身體器官的損傷反應(yīng)。在近期的研究中，重癥COVID-19患者的肺上皮組織和潰瘍性結(jié)腸炎（一種慢性炎癥性腸病）患者的結(jié)腸組織中都發(fā)現(xiàn)了IL-24活性的升高。Hur說，“IL-24可能作為一種線索來提示許多器官中發(fā)出需要進行損傷修復(fù)的信號?！?/span>

將功能和進化聯(lián)系起來

Fuchs解釋說，“我們的發(fā)現(xiàn)提供了對一種重要的不依賴于細菌感染的組織損傷檢測和修復(fù)信號傳導(dǎo)途徑的新見解。”

德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心進化生物學(xué)家Qian Cong進行的分析顯示，IL-24及其受體與干擾素家族有著密切的序列和結(jié)構(gòu)同源性。盡管它們可能并不總是每時每刻都在協(xié)調(diào)工作，但IL-24和干擾素在進化上是相關(guān)的，并與細胞表面上相互靠近的受體結(jié)合在一起。這些作者猜測這些信號傳導(dǎo)分子來自于一種相同的分子途徑，可以追溯到我們的過去。

Liu說，“我們認為，在數(shù)億年前，這個祖先可能已經(jīng)分裂成兩條途徑---一條是病原體防御，另一條是組織損傷?！币苍S這種分裂的發(fā)生是為了應(yīng)對大量的給地球上的生命帶來了巨大麻煩的病原體和損傷。