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三陰性乳腺癌治療新靶點(diǎn)

文章來源：360國(guó)際醫(yī)療網(wǎng)發(fā)布日期：2024-09-06瀏覽次數(shù)：24
三陰性乳腺癌（TNBC）有著轉(zhuǎn)移率高、預(yù)后差、患者生存率低等特征，是兇險(xiǎn)的乳腺癌亞型，其缺乏雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR），以及人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）這幾個(gè)乳腺癌治療靶點(diǎn)，也因此得名。

盡管大約30%的TNBC病例表現(xiàn)為HER2低表達(dá)并對(duì)抗HER2療法有反應(yīng)，但化療仍然是標(biāo)準(zhǔn)療法的主要組成部分。紫杉醇是早期或轉(zhuǎn)移性TNBC患者的主要化療方案。紫杉醇與免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）的聯(lián)合療法延長(zhǎng)了晚期TNBC患者的生存期。然而，TNBC患者在接受含有紫杉醇的方案治療后約5-7個(gè)月內(nèi)，耐藥性就會(huì)出現(xiàn)，導(dǎo)致腫瘤迅速進(jìn)展和預(yù)后不良。

因此，識(shí)別三陰性乳腺癌（TNBC）的新的治療靶點(diǎn)以消除紫杉醇耐藥是亟待解決的未滿足的臨床需求。

中國(guó)科學(xué)院杭州醫(yī)學(xué)研究所/浙江省腫瘤醫(yī)院譚蔚泓院士、吳芩研究員、魏永研究員等在 Cell 子刊 Cell Chemical Biology 上發(fā)表了題為：A chemical screen identifies PRMT5 as a therapeutic vulnerability for paclitaxel-resistant triple-negative breast cancer 的研究論文。

該研究通過表觀遺傳化學(xué)探針篩選技術(shù)發(fā)現(xiàn)，PRMT5是紫杉醇耐藥的三陰性乳腺癌的治療新靶點(diǎn)，為克服紫杉醇耐藥性和改善三陰性乳腺癌患者的生存帶來了新希望。

紫杉醇能夠穩(wěn)定細(xì)胞中的微管，防止其解聚，并破壞細(xì)胞分裂過程中微管裝配和解聚的正常動(dòng)態(tài)平衡。這種破壞終會(huì)導(dǎo)致快速分裂細(xì)胞的細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡，因此，紫杉醇成為治療包括乳腺癌在內(nèi)的各種癌癥的有效化療藥物。

然而，有研究提出了一個(gè)新觀點(diǎn)——臨床劑量的紫杉醇可能不足以完全防止微管解聚。相反，它可能誘導(dǎo)癌細(xì)胞形成多極紡錘體，導(dǎo)致異常的細(xì)胞分裂和隨后的細(xì)胞死亡。此外，染色質(zhì)變異對(duì)轉(zhuǎn)座元件表達(dá)的抑制與紫杉醇耐藥性乳腺癌有關(guān)，通過表觀遺傳方式抑制病毒模擬反應(yīng)，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。上述這些發(fā)現(xiàn)揭示了紫杉醇耐藥性的復(fù)雜機(jī)制，并提示了對(duì)表觀遺傳調(diào)控因子的潛在脆弱性。然而，系統(tǒng)地識(shí)別能夠克服這種耐藥性的表觀遺傳治療靶點(diǎn)仍然是一個(gè)尚未解決的問題。

在這項(xiàng)新研究中，研究團(tuán)隊(duì)使用表觀遺傳化學(xué)探針篩選技術(shù)發(fā)現(xiàn)，對(duì)紫杉醇耐藥性TNBC細(xì)胞對(duì)蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶（PRMT）抑制劑具有獲得性敏感性。對(duì)TNBC細(xì)胞系和患者臨床樣本的分析表明，耐藥性細(xì)胞通過穩(wěn)定有絲分裂染色體組裝來逃逸紫杉醇的殺傷作用。

從基因?qū)用婊蚴褂盟幬镆种芇RMT5，可改變RNA剪接，特別是aurora激酶B（AURKB）的內(nèi)含子保留，導(dǎo)致蛋白質(zhì)表達(dá)減少，導(dǎo)致耐藥細(xì)胞特異性發(fā)生有絲分裂災(zāi)變（Mitotic Catastrophe）。此外，I型PRMT抑制劑與PRMT5抑制劑具有協(xié)同作用，通過增強(qiáng)AURKB介導(dǎo)的有絲分裂信號(hào)通路的擾動(dòng)，進(jìn)一步促進(jìn)染色質(zhì)不穩(wěn)定，從而抑制紫杉醇耐藥腫瘤的生長(zhǎng)。這些發(fā)現(xiàn)在永生化細(xì)胞系、紫杉醇耐藥的三陰性乳腺癌患者來源的異種移植物（PDX）模型和臨床樣本中得到驗(yàn)證，為靶向PRMT治療紫杉醇耐藥TNBC提供了理論依據(jù)。

總的來說，這項(xiàng)研究表明，靶向調(diào)節(jié)RNA剪接和染色質(zhì)不穩(wěn)定的PRMT（蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶）是克服紫杉醇耐藥性和改善三陰性乳腺癌（TNBC）患者生存的有希望的方法。