腸道細(xì)菌通過(guò)代謝物增強(qiáng)癌癥化療效果，為癌癥的飲食干預(yù)奠定基礎(chǔ)

胰腺癌 （Pancreatic Cancer） ，是一種惡性程度很高、診斷和治療都很困難的消化道惡性腫瘤，其中胰腺導(dǎo)管腺癌 （PDAC） 占全部胰腺癌的95%以上。 近年來(lái)，胰腺癌發(fā)病率和死亡率明顯上升，胰腺癌早期的確診率不高，發(fā)現(xiàn)時(shí)往往已是晚期，此時(shí)癌細(xì)胞已經(jīng)擴(kuò)散。胰腺癌的5年生存率不足11%，是預(yù)后差的惡性腫瘤之一，也被稱為“癌中”。 

對(duì)于轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌（mPDAC），綜合化學(xué)療法是當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)療法，然而，有一半的患者對(duì)化療沒(méi)有反應(yīng)，他們會(huì)遭受痛苦并在幾周內(nèi)死亡。而患者的基因改變不能很好地解釋對(duì)化療有反應(yīng)和無(wú)反應(yīng)之間的差異，這使得環(huán)境因素（包括腸道菌群組成）成為促進(jìn)化療效果的潛在因素。 腸道菌群此前已被證明可誘導(dǎo)黑色素瘤患者對(duì)免疫治療產(chǎn)生反應(yīng)，并可由飲食習(xí)慣調(diào)節(jié)。但目前還不清楚腸道菌群或飲食能否以及如何影響轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌 （mPDAC） 的治療效果。

該研究發(fā)現(xiàn)，兩種腸道細(xì)菌 （脆弱擬桿菌、多形擬桿菌） 產(chǎn)生的色氨酸代謝產(chǎn)物吲哚-3-乙酸（3-IAA）在對(duì)化療有反應(yīng)的胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）患者中水平更好，而且，通過(guò)直接補(bǔ)充3-IAA或進(jìn)行高色氨酸飲食可增強(qiáng)化療效果。 這項(xiàng)研究探索了腸道菌群對(duì)胰腺導(dǎo)管腺癌化療的影響，發(fā)現(xiàn)了腸道細(xì)菌對(duì)癌癥治療產(chǎn)生積極影響的方式，也為在癌癥患者治療期間進(jìn)行飲食干預(yù)提供了動(dòng)力。

研究團(tuán)隊(duì)招募了30名轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌（mPDAC）患者，其中23人未接受過(guò)抗生素治療，他們提供了足夠的樣本，在化療開(kāi)始前分析他們的腸道菌群。結(jié)果顯示， 對(duì)化療有反應(yīng) （11人） 和對(duì)化療無(wú)反應(yīng) （12人） 的胰腺癌患者的腸道微生物組存在差異。他們還發(fā)現(xiàn)，將對(duì)化療無(wú)反應(yīng)的胰腺癌小鼠的腸道微生物群清除，然后移植那些對(duì)化療有反應(yīng)的胰腺癌小鼠的腸道微生物群，它們?cè)诮邮芤浦埠箝_(kāi)始對(duì)化療反應(yīng)良好。

為了更好地了解腸道微生物組如何在化療效果中發(fā)揮作用，研究團(tuán)隊(duì)從化療反應(yīng)良好的患者和反應(yīng)不佳的患者中收集了血液樣本。他們發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)較好的患者體內(nèi)吲哚-3-乙酸（3-IAA）分子水平較高，這是色氨酸的代謝產(chǎn)物，進(jìn)一步的研究表明，這些3-IAA是由兩種腸道細(xì)菌脆弱擬桿菌 （Bacteroides fragilis） 和多形擬桿菌 （Bacteroides thetaiotaomicron） 產(chǎn)生的。 研究團(tuán)隊(duì)嘗試兩種方法來(lái)提高3-IAA水平，研究團(tuán)隊(duì)將3-IAA直接添加到癌癥小鼠模型所吃的食物中，結(jié)果顯示，它們對(duì)化療的反應(yīng)更加強(qiáng)烈。由于3-IAA是色氨酸代謝產(chǎn)物，研究團(tuán)隊(duì)還給癌癥小鼠模型進(jìn)行高色氨酸飲食，但色氨酸會(huì)損害抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。

因此，研究團(tuán)隊(duì)測(cè)試了不同時(shí)間長(zhǎng)度的高色氨酸飲食干預(yù)，結(jié)果顯示，14天的高色氨酸飲食會(huì)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，而4天則可以增加血清中3-IAA含量，與化療聯(lián)用時(shí)，可減少腫瘤大小，3-IAA血清水平與腫瘤大小呈負(fù)相關(guān)。 這些實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，在對(duì)化療有反應(yīng)的轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌（mPDAC）的人和小鼠血清中，微生物源性色氨酸代謝產(chǎn)物3-IAA水平增加，并且3-IAA的水平可以通過(guò)飲食中的色氨酸來(lái)調(diào)節(jié)。此外，3-IAA能夠讓即使對(duì)化療耐藥的mPDAC重新變得有反應(yīng)。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步探索了為什么較高水平的3-IAA有助于提高化療效果。通過(guò)功能喪失和功能獲得實(shí)驗(yàn)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，3-IAA聯(lián)合化療的療效是由中性粒細(xì)胞來(lái)源的髓過(guò)氧化物酶 （MPO） 介導(dǎo)的。髓過(guò)氧化物酶氧化3-IAA，結(jié)合化療誘導(dǎo)活性氧 （ROS） 降解酶谷胱甘肽過(guò)氧化物酶3 （GPX3） 和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶7 （GPX7） 的下調(diào)。所有這些都導(dǎo)致了癌細(xì)胞中ROS的積累和自噬的下調(diào)，從而損害了它們的代謝適應(yīng)性，并抑制了癌細(xì)胞的增殖。 

研究團(tuán)隊(duì)總結(jié)道：腸道菌群中的脆弱擬桿菌和多形擬桿菌代謝產(chǎn)生的3-IAA，通過(guò)血液輸送到遠(yuǎn)端腫瘤，在那里它們通過(guò)刺激免疫細(xì)胞 （中性粒細(xì)胞） 發(fā)揮增強(qiáng)化療的作用，從而幫助對(duì)抗癌癥。 研究團(tuán)隊(duì)還進(jìn)一步在兩個(gè)獨(dú)立的人類胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）隊(duì)列中觀察到了3-IAA水平與化療療效之間的相關(guān)性。 總的來(lái)說(shuō)，該研究發(fā)現(xiàn)了一種在胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）治療中具有臨床意義的腸道微生物來(lái)源的代謝物——吲哚-3-乙酸（3-IAA），并為在癌癥患者治療期間考慮營(yíng)養(yǎng)干預(yù)提供了動(dòng)力。