近日，西湖大學施一公團隊在該領域取得重大原創(chuàng)發(fā)現——找到了可能觸發(fā)阿爾茨海默病記憶衰退的“機關”。這一發(fā)現對理解阿爾茨海默病的發(fā)病機制和開展針對性的藥物設計具有重要意義。相關研究結果日前在線發(fā)表于《細胞研究》。
關于阿爾茨海默病的發(fā)病機制，學界存在著幾種假說，Aβ假說是其中較為主流的說法之一，即大腦中的β—淀粉樣蛋白（Aβ）過度表達聚集成淀粉樣斑塊，誘發(fā)了阿爾茨海默病?；诖思僬f開發(fā)的藥物，目前沒有一種能完全逆轉阿爾茨海默病的疾病發(fā)展。
隨著基因測序技術的發(fā)展，科學家發(fā)現，APOE4是阿爾茨海默病大的風險基因。據論文共同第一作者、西湖大學生命科學學院博士后周家耀介紹，APOE基因位于人類的第十九號染色體上?；蛞惺构δ苄枰g成蛋白質，APOE基因主要負責編碼載脂蛋白E，即APOE蛋白。
APOE蛋白是人體載脂蛋白之一，主要參與人體脂蛋白的轉化和代謝。比如，人體肝臟所產生的膽固醇，可以“搭載”APOE蛋白，通過血液運輸到身體的各個部位。APOE蛋白全長有299個氨基酸，在人群中有APOE2、APOE3和APOE4等3種亞型。研究發(fā)現，APOE2的攜帶者，不易患阿爾茨海默??；而APOE4的攜帶者，患病風險成倍增加。因此，找到APOE4的受體，可能是破解阿爾茨海默病的關鍵。
此前的研究發(fā)現，小膠質細胞對神經突觸的剪切功能會在阿爾茨海默病患者中被異常激活，從而導致患者失憶。而小膠質細胞能否執(zhí)行功能，可能與LilrB蛋白有關。那么，APOE蛋白與LilrB蛋白之間是否存在某種聯(lián)系？
“在大量研究基礎上，我們建立起新的猜測：LilrB家族蛋白和APOE蛋白有相互作用，并且只和APOE4結合，而不與APOE2結合?！敝芗乙忉屨f，這一猜想如果成立，或有可能解釋阿爾茨海默病的生物化學原理：APOE4與LilrB蛋白的結合激活小膠質細胞，導致了神經突觸的剪切，進而致使失憶并引發(fā)阿爾茨海默病。這樣的結合，是否如游戲中的精巧“機關”，控制著記憶的消失？
為驗證這個新猜想，施一公團隊開展了一系列實驗，系統(tǒng)研究了LilrB人源家族的5個同源蛋白和3個APOE亞型之間的相互作用。結果正如他們所預期的：APOE4與LilrB3可以結合，APOE3結合較弱，而APOE2幾乎完全不結合。他們還進一步證實了小膠質細胞因為這種結合而“蘇醒”的事實，即APOE4與LilrB3結合后，會激活小膠質細胞。
“這項研究找到了阿爾茨海默病患者記憶衰退的機制，為人類對付阿爾茨海默病帶來一線曙光?！睋芗乙榻B，研究團隊將在該成果的基礎上深入開展阿爾茨海默病相關研究，并布局阿爾茨海默病的藥物研發(fā)。
