揭示記憶T細(xì)胞通過解毒氨促進(jìn)記憶的機制

細(xì)胞利用ATP分子提供能量。葡萄糖和脂肪酸經(jīng)過數(shù)十億年的進(jìn)化被選擇為可以通過氧化作用作為ATP來源的分子。此外，氨基酸脫胺后，可以被氧化以提供能量或調(diào)節(jié)能量的產(chǎn)生。因此，在ATP生產(chǎn)過程中，會產(chǎn)生活性氧(reactive oxygen species, ROS)和氨(ammonia, NH3)副產(chǎn)品，這兩種物質(zhì)都可能具有細(xì)胞毒性，并限制細(xì)胞壽命。因此，長壽細(xì)胞需要發(fā)展出清除活性氧和氨的機制。記憶T (Memory T, TM)細(xì)胞是一種典型的長壽細(xì)胞類型。此前，CD8+ TM細(xì)胞被證明利用酮生和糖異生使碳流向糖原，并從糖原進(jìn)入磷酸戊糖通路，導(dǎo)致NADPH的有效生成和隨后的ROS的清除。盡管有這樣的ROS清除，CD8+ TM細(xì)胞解毒氨的方式尚不清楚。氨基酸的脫胺是細(xì)胞內(nèi)氨的主要來源，經(jīng)過兩個步驟:第一步是從其他氨基酸上的氨基轉(zhuǎn)移到谷氨酸或谷氨酰胺上;第二種是谷氨酰胺或谷氨酸的脫胺反應(yīng)產(chǎn)生氨。氨在肝臟中通過尿素循環(huán)排出。肝細(xì)胞從循環(huán)中吸收銨(NH4+， NH3的電離形式)，并使用CP合成酶-1 (CP synthetase-1, CPS1)冷凝氨和碳酸氫鹽(bicarbonate, HCO3?)在線粒體中形成CP。CP與鳥氨酸通過鳥氨酸轉(zhuǎn)運氨基?；?ornithine transcarbamoylase, OTC)16反應(yīng)生成瓜氨酸。在輸出到胞漿后，瓜氨酸被精氨酸琥珀酸合成酶1 (argininosuccinate synthetase 1, ASS1)與天門冬氨酸結(jié)合，生成精氨酸琥珀酸，然后被精氨酸琥珀酸裂解酶(argininosuccinate lyase, ASL)催化生成精氨酸和富馬酸。胞質(zhì)精氨酸酶1 (arginase 1, ARG1)將精氨酸水解為鳥氨酸和尿素，作為尿素循環(huán)的一步。盡管傳統(tǒng)觀念認(rèn)為尿素循環(huán)只發(fā)生在肝臟中，該研究顯示，CD8+記憶T (TM)細(xì)胞動員氨甲酰磷酸(CP)代謝途徑清除氨，從而促進(jìn)記憶發(fā)育。CD8+ TM細(xì)胞通過β-羥丁基化上調(diào)CP合成酶1，觸發(fā)CP代謝級聯(lián)，在細(xì)胞液中形成精氨酸。然后胞質(zhì)精氨酸被轉(zhuǎn)運到線粒體，在那里它被精氨酸酶2分裂成尿素和鳥氨酸。胞質(zhì)精氨酸也被一氧化氮合成酶轉(zhuǎn)化為一氧化氮和瓜氨酸。

尿素循環(huán)在CD8+ TM細(xì)胞中活躍綜上所述，該研究表明CD8+ TM細(xì)胞通過表達(dá)尿素循環(huán)和瓜氨酸循環(huán)的酶，可以高效地清除氨，從而通過避免氨介導(dǎo)的細(xì)胞毒性來維持壽命。這項研究結(jié)果表明，這種機制可能也存在于其他類型的細(xì)胞中，特別是長壽細(xì)胞。