揭示嗜酸性粒細(xì)胞預(yù)防肺動脈高壓的潛在機(jī)理

該研究表明嗜酸性粒細(xì)胞可以通過14-HDHA和17-HDHA預(yù)防肺動脈高壓。結(jié)果顯示，PAH患者和PH小鼠外周血中EOS百分比較低，肺組織中EOS浸潤較高。PAH/PH肺顯示EOS相關(guān)趨化因子表達(dá)增加，來自外膜成纖維細(xì)胞的CCL11可能介導(dǎo)EOS遷移到肺。EOS缺乏加重了sugen/缺氧引起的小鼠和大鼠的PH值和肺血管肌化，并伴有中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞浸潤增加。此外，EOS還能抑制PDGFbb誘導(dǎo)的肺動脈平滑肌細(xì)胞(PASMC)的體外增殖和遷移。

EOS高表達(dá)花生四烯酸15-脂氧合酶(ALOX15)，EOS缺乏可極大抑制ALOX15在肺中的表達(dá)。UHPLC-MS/MS顯示，EOS的下游產(chǎn)物是14-羥基二十二碳六烯酸(14-HDHA)和17-HDHA。14/17-HDHA顯示出通過甲酰基肽受體2對中性粒細(xì)胞和單核/巨噬細(xì)胞的募集具有抗炎作用，并通過激活過氧化物酶體增殖體激活的受體γ和鈍化PASMCs中的Stat3磷酸化抑制增殖。在沒有外部炎癥刺激的PH發(fā)展過程中，外周血中EOS水平較低，其中EOS通過14/17-HDHA抑制血管周圍炎癥和維持PASMC穩(wěn)態(tài)發(fā)揮保護(hù)作用。

肺動脈高壓(PAH)是一種嚴(yán)重的危及生命的疾病，以肺血管重塑和血管周圍炎癥細(xì)胞浸潤為特征。多年來，已有報道稱PAH中Th2免疫應(yīng)答增強(qiáng)。然而，嗜酸性粒細(xì)胞(EOS)，Th2效應(yīng)細(xì)胞之一，在PAH中的作用很少報道。既往研究表明，癥狀較重的PAH患者循環(huán)EOS水平較低；但EOS在PAH發(fā)育調(diào)控中的作用及其具體機(jī)制尚不清楚。EOS是具有核節(jié)段性和嗜酸性顆粒的粒細(xì)胞，在GATA1、GATA2、FOG1等多種轉(zhuǎn)錄因子和IL5等細(xì)胞因子的嚴(yán)格調(diào)控下在骨髓中成熟，然后釋放到外周血中。趨化因子如CCL11 (eotaxin-1)、CCL24 (eotaxin-2)和CCL26 (eotaxin-3)和細(xì)胞因子如IL5促進(jìn)EOS向組織轉(zhuǎn)移。一旦進(jìn)入組織，EOS在以下過程中起作用：a)脫顆粒和細(xì)胞因子釋放；b) DNA釋放和嗜酸性粒細(xì)胞胞外陷阱(EETs)形成；c)脂質(zhì)代謝物的產(chǎn)生。這些過程促進(jìn)了EOS與免疫細(xì)胞或組織駐留細(xì)胞的相互作用。EOS的有害作用已被廣泛認(rèn)識數(shù)十年，特別是在哮喘：EOS與肥大細(xì)胞相互作用，幫助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體，促進(jìn)Th2極化，并介導(dǎo)上皮損傷。然而，由于EOS在心臟、肺、肝臟、腸道和脂肪組織中顯示出維持組織穩(wěn)態(tài)的保護(hù)作用，近年來再次受到關(guān)注，這表明EOS在生理和病理生理過程中具有獨(dú)特的作用。

為了確定EOS是否以及如何影響PAH的發(fā)展，該研究在PAH患者和sugen/缺氧 (SuHx)誘導(dǎo)的PH大鼠或小鼠模型中探索了肺EOS的功能和潛在機(jī)制。作者發(fā)現(xiàn)EOS在PAH患者和PH小鼠中從外周血遷移到肺組織。通過使用ΔdblGA TA小鼠和抗IL5抗體(TRFK5)處理的小鼠和大鼠，該研究發(fā)現(xiàn)EOS缺乏通過加重動物模型血管周圍炎癥和肺動脈平滑肌細(xì)胞(PASMC)增殖而惡化PH的發(fā)展。該研究發(fā)現(xiàn)EOS通過釋放脂質(zhì)介質(zhì)發(fā)揮作用，其中14-羥基二十二碳六烯酸(14-HDHA)和17-HDHA在PH下具有保護(hù)作用。