免疫治療不良反應(yīng)可預(yù)測(cè)可防，如何把握佳時(shí)機(jī)？

rAE可預(yù)測(cè)、預(yù)防了！可能與這些因素有關(guān)

王俊教授介紹，從回顧性臨床研究中研究者發(fā)現(xiàn)了一些可用于預(yù)測(cè)irAE的臨床變量，如性別、自身免疫性疾病史、PD-1單抗種類，但這些臨床變量預(yù)測(cè)效果并沒(méi)有在前瞻性臨床研究中得到證實(shí)。

預(yù)測(cè)irAE的血清標(biāo)志物包括中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比值，預(yù)測(cè)irAE的免疫反應(yīng)因子包括TCR多樣性，CD8+T細(xì)胞數(shù)量等，新發(fā)現(xiàn)的irAE預(yù)測(cè)分子包括LCP1和ADPGK等。此外，腸道微生物也可用于irAE的預(yù)測(cè)，研究顯示，接受免疫治療的非小細(xì)胞肺癌患者中，乳酸桿菌和拉烏爾菌富集與無(wú)嚴(yán)重irAE存在正相關(guān)性。

對(duì)于irAE的預(yù)防，CSCO指南提出了特殊人群篩查的策略。其中，要特別警惕胸腺瘤患者。臨床試驗(yàn)顯示，使用免疫治療的胸腺瘤患者，3級(jí)以上irAE發(fā)生率為71%。今年CSCO《免疫檢查點(diǎn)抑制劑特殊人群應(yīng)用專家共識(shí)》也就特殊人群應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑提出了相關(guān)建議。

如何鑒別irAE？

irAE的診斷是排他性診斷，需要與類似疾病做鑒別診斷。 肺部免疫相關(guān)毒性反應(yīng)需與肺部感染、放射性肺炎鑒別。與肺部感染鑒別時(shí)，可做肺泡灌洗，對(duì)肺泡灌洗液做NGS檢測(cè)，來(lái)尋找感染病原體，排除肺部感染。

與放射性肺炎鑒別時(shí)，可結(jié)合特征影像學(xué)表現(xiàn)，放射性肺炎表現(xiàn)為放射區(qū)域的較銳利的炎性改變，而免疫性肺炎常常累及兩側(cè)肺野和多個(gè)肺葉。 免疫相關(guān)性肝損傷的診斷主要以排除性診斷為主，需要排除：

活動(dòng)性病毒性肝炎；

其他疾病導(dǎo)致的肝臟損傷（如脂肪肝、酒精肝等）；

合并用藥引起的免疫性肝炎；

自身免疫性肝炎；

肝臟原發(fā)腫瘤或肝轉(zhuǎn)移腫瘤進(jìn)展；

各種原因引起的膽道梗阻等。

其中，膽汁淤積型/混合型肝毒性患者診斷難度大，可以采用活體組織檢查的方式來(lái)明確診斷。

重癥及難治性irAE管理，解答你的疑惑點(diǎn)！

01 重癥皮膚毒性

危重型皮疹定義為大皰性皮炎、Stevens-Johnson綜合征（SJS）/中毒性表皮壞死松解癥（SJS/TEN）和伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥疹（DRESS），多為3-4級(jí)的毒性反應(yīng)，并可同時(shí)出現(xiàn)。

對(duì)于這樣的患者，可以采用大劑量激素治療，達(dá)普松和煙酰胺可以作為激素替代藥物。

急性期嚴(yán)重銀屑病，可以考慮英夫利昔單抗、IL-1阻斷劑、IL-17、IL-23和IL-12單抗，合并關(guān)節(jié)痛時(shí)考慮使用激素。

皮膚血管炎使用CD20單抗。

02 血液毒性

血液毒性主要表現(xiàn)為再生障礙性貧血和免疫性血小板減少癥，對(duì)于這部分病人，應(yīng)加強(qiáng)糖皮質(zhì)激素、血小板生成素受體激動(dòng)劑、免疫球蛋白的應(yīng)用。此外，應(yīng)注意嚴(yán)重血液學(xué)毒性問(wèn)題和延遲性血液學(xué)毒性問(wèn)題。

糖皮質(zhì)激素、其他免疫抑制劑怎么用？

王俊教授提出，應(yīng)對(duì)irAE時(shí)，選擇糖皮質(zhì)激素的使用時(shí)機(jī)、劑量、持續(xù)時(shí)間、合并用藥是難點(diǎn)。 研究表明，在irAE出現(xiàn)的5天之內(nèi)，使用激素會(huì)有更好的效果，但是激素使用可能弱化免疫治療療效，增加病人出現(xiàn)獲得性感染或者其他并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。所以，仍然建議盡量晚用、少用、延遲使用激素。 對(duì)于激素抵抗的患者，可以聯(lián)合使用細(xì)胞因子單抗、丙種球蛋白、血漿置換、免疫抑制劑如麥考酚酯等進(jìn)行治療。

不同部位，irAE機(jī)制不同

王俊教授提出，不同臟器發(fā)生irAE的機(jī)制不同，即使是同一個(gè)體，不同受累器官的組織病理學(xué)表型也可能有差異。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)irAE可分為淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、抗體介導(dǎo)型（如anti-Hu相關(guān)性腦炎）和無(wú)菌性炎癥。 皮膚相關(guān)不良反應(yīng)中，斑狀丘疹淋巴浸潤(rùn)豐富，苔蘚樣/牛皮蘚表現(xiàn)出混合浸潤(rùn)的特點(diǎn)，而大皰性反應(yīng)是由抗體介導(dǎo)的。 免疫相關(guān)腎炎或肌肉骨骼系統(tǒng)不良事件可能由淋巴細(xì)胞驅(qū)動(dòng)、補(bǔ)體介導(dǎo)、抗體介導(dǎo)或無(wú)菌性炎癥引起。 因此，需要對(duì)irAE作用機(jī)制做更加深入的研究，并對(duì)毒性干預(yù)措施做探索性研究。

總結(jié)

1.irAE預(yù)測(cè)和預(yù)防需要綜合臨床因素，結(jié)合指南和共識(shí)來(lái)進(jìn)行； 2.irAE鑒別需要密切隨訪，進(jìn)行排他性診斷，必要時(shí)活檢； 3.重癥和難治irAE治療需要多學(xué)科綜合快速反應(yīng)和處理； 4.免疫抑制劑的應(yīng)用需要使用不同機(jī)制的藥物聯(lián)合、早期應(yīng)用； 5.irAE的臨床研究可以進(jìn)行大數(shù)據(jù)研究、毒性預(yù)測(cè)研究、毒性機(jī)制研究、前瞻性干預(yù)性研究。