HBsAg清除預(yù)測(cè)新指標(biāo)：sPD-L1水平

編者按：血清可溶性程序性死亡蛋白-1（sPD-1）和程序性死亡蛋白配體-1（sPD-L1）在HBV感染中發(fā)揮重要作用。已有研究表明血清sPD-1水平可作為預(yù)測(cè)核苷治療后病毒學(xué)應(yīng)答的指標(biāo)，也可預(yù)測(cè)慢乙肝患者的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，包括嚴(yán)重肝臟炎癥、肝癌風(fēng)險(xiǎn)。

近期，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院謝嬋教授和彭亮教授團(tuán)隊(duì)在APASL 2024大會(huì)上報(bào)道的一項(xiàng)sPD-L1相關(guān)研究（相關(guān)鏈接四）已正式發(fā)表，研究表明聚乙二醇干擾素α（PegIFNα）治療24周時(shí)sPD-L1水平聯(lián)合HBsAg下降幅度是48周時(shí)HBsAg清除的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

研究方法：

回顧性研究納入280例年齡為 18 - 60歲，HBsAg陽性> 6個(gè)月，服用NAs超過12個(gè)月、HBV DNA和HBeAg陰性、HBsAg < 1500 IU/mL且患有代償性肝病的患者。這些患者接受PegIFNα-2b聯(lián)合NAs治療48周，隨訪48周。主要療效指標(biāo)為48周時(shí)的HBsAg清除，定義為HBsAg < 0.05?IU/mL或< 1 COI。次要療效指標(biāo)為48周時(shí)的HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，定義為HBsAg < 0.05?IU/mL或< 1 COI，且抗-HBs >10 mIU/mL。

大多數(shù)患者為男性（90.0%），且有HBV感染家族史（43.2%）。HBsAg清除組和未清除組在性別、年齡、ALT水平、基線白細(xì)胞（WBC）計(jì)數(shù)或HBV家族史方面均無差異。

HBsAg清除組的基線HBsAg水平[127.0（IQR 33.2 -402.8）IU/mL]明顯低于HBsAg未清除組[555.8（IQR 199.6 - 823.3）IU/mL]，p <?0.001)。經(jīng)傾向評(píng)分匹配（PSM）后，每組86例患者之間的基線HBsAg水平無差異。

研究結(jié)果：

1. HBsAg清除組在PegIFNα-2b治療24周時(shí)的sPD-L1較基線升高

在整體隊(duì)列中，HBsAg清除組的基線血清sPD-L1水平[59.3（IQR 29.0 -164.9）pg/mL]低于未清除組[132.4（IQR 36.2-276.0）pg/mL，p = 0.004]。各組間基線sPD-1水平無差異，傾向評(píng)分匹配（PSM）后的結(jié)果類似。

HBsAg清除組和未清除組的基線血清（A）sPD-1和（B）sPD-L1水平；PSM后兩組基線血清（C）sPD-1和（D）sPD-L1水平

兩組患者在接受PegIFNα-2b治療12時(shí)后，sPD-1水平均升高。而僅有HBsAg清除組的sPD-L1水平在治療24周時(shí)升高。

整個(gè)隊(duì)列中sPD-1和sPD-L1水平（A-B）HBsAg清除組（C-D）HBsAg未清除組；（E-H）PSM后兩組的sPD-1和sPD-L1水平

HBsAg水平變化與12周時(shí)sPD-1升高呈負(fù)相關(guān)（R = - 0.20，p = 0.01），同樣與24周時(shí)sPD-L1升高呈負(fù)相關(guān)（R = - 0.18，p = 0.02）。

PegIFNα-2b治療后HBsAg水平變化與（A）sPD-1（B）sPD-L1變化的相關(guān)性

2. 24周時(shí)sPD-L1升高和HBsAg下降是HBsAg清除的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素

多因素logistic回歸分析，24周時(shí)sPD-L1升高和HBsAg下降與PegIFNα-2b治療48周時(shí)的HBsAg清除獨(dú)立相關(guān)。24周時(shí)，sPD-L1上升幅度越大、HBsAg下降幅度越明顯，實(shí)現(xiàn)HBsAg清除的可能性越高。預(yù)測(cè)HBsAg清除率的公式為：Logit（P）= ?3.251 + 14.635 × log（sPD-L1 24w?0w）+ 4.765 × log （HBsAg 0w?24w）。而24周時(shí)sPD-1升高幅度及HBsAg下降，越有可能實(shí)現(xiàn)HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。預(yù)測(cè)HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率的公式為：Logit（P）=??4.348?+?1.002?×?log（sPD-1_24w?0w）?+?2.577?×?log（HBsAg_0w?24w）。

CHB患者接受PegIFNα-2b治療48周時(shí)HBsAg清除的預(yù)測(cè)因素

ROC曲線分析顯示：24周時(shí)sPD-L1升高聯(lián)合HBsAg下降對(duì)于HBsAg清除的預(yù)測(cè)價(jià)值高，AUROC為0.907（95% CI：0.861 - 0.953，p < 0.001）。

ROC曲線分析不同因素對(duì)于HBsAg清除的預(yù)測(cè)價(jià)值

肝霖君有話說：

本研究顯示接受PegIFNα治療后血清sPD-L1升高幅度越大、HBsAg下降幅度越明顯，實(shí)現(xiàn)HBsAg清除的可能性越高。PD-1和PD-L1等免疫抑制分子的上調(diào)可能導(dǎo)致慢乙肝T細(xì)胞的耗竭，這表明調(diào)節(jié)PD-1/PD-L1軸對(duì)于實(shí)現(xiàn)HBsAg清除具有重要意義。研究者推測(cè)PegIFNα通過上調(diào)sPD-1的表達(dá)并可能促進(jìn)PD-L1從膜上脫落，從而抑制PD-1/PD-L1通路，逆轉(zhuǎn)肝臟的免疫耐受狀態(tài)并激活免疫應(yīng)答。免疫檢查點(diǎn)抑制劑在乙肝治療中已顯示出良好的前景。例如，新開發(fā)的基于抗-PDL1-IFNα融合蛋白能夠打破慢乙肝免疫耐受，有望實(shí)現(xiàn)臨床治。

因此，更加深入探索免疫相關(guān)要素的功能及相互作用，以全面了解PD-L1/PD-1在慢乙肝患者免疫調(diào)節(jié)中的作用機(jī)制，可對(duì)未來的治療研究和臨床實(shí)踐提供指導(dǎo)。