揭示急性髓性白血病發(fā)生的新型分子機(jī)制和潛在的治療性靶點(diǎn)

急性髓性白血?。?/span>AML，Acute myeloid leukaemia）代表了一組異質(zhì)性的骨髓性惡性腫瘤，其主要特征包括表觀遺傳學(xué)修飾子、轉(zhuǎn)錄因子和激酶的突變，目前研究人員還不清楚AML中的突變到底在多大程度上能驅(qū)動染色質(zhì)3D結(jié)構(gòu)的改變并促進(jìn)骨髓的轉(zhuǎn)化。 

據(jù)美國癌癥協(xié)會數(shù)據(jù)顯示，每年在美國都有超過2萬人會被診斷為急性髓性白血病，而且患者的預(yù)后較差，5年生存率僅為30%。當(dāng)骨髓中的骨髓細(xì)胞干預(yù)其它造血細(xì)胞的產(chǎn)生時就會引發(fā)急性髓性白血病，這類白血病在不同的患者機(jī)體中能表現(xiàn)出不同的基因組突變組合，這些突變會干擾正常的細(xì)胞功能，包括調(diào)節(jié)細(xì)胞復(fù)制、分化轉(zhuǎn)錄的染色質(zhì)3D結(jié)構(gòu)的組織。不同的急性髓性白血病亞型通常是由這些不同的基因組突變所驅(qū)動，這常常會給療法帶來一定的障礙，即不同亞型的患者往往對相同療法反應(yīng)不同。

研究者Yue說道，因此，理解這些定義亞型的突變?nèi)绾瓮ㄟ^改變?nèi)旧|(zhì)的3D結(jié)構(gòu)來產(chǎn)生白血病細(xì)胞表型或許是至關(guān)重要的。

當(dāng)前研究中，研究人員利用深度測序和全基因組測序技術(shù)對來自急性髓性白血病患者和未患該病的患者機(jī)體的血液樣本進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，急性髓性白血病患者機(jī)體攜帶有大規(guī)模的基因組改變，這些突變或與白血病細(xì)胞中特殊的DNA折疊模式或染色質(zhì)環(huán)有關(guān)，對這些樣本進(jìn)行額外的遺傳測序結(jié)果表明，成千上萬的新型環(huán)狀結(jié)構(gòu)或許能直接控制關(guān)鍵的急性髓性白血病致癌基因。 

為了證實(shí)這一研究發(fā)現(xiàn)，研究人員利用一種DNA低甲基化制劑藥物來處理急性髓性白血病細(xì)胞，并利用基因編輯技術(shù)來敲除DNMT1、DNMT3A和DNMT3B基因，這些基因?qū)τ?/span>DNA的甲基化以及合適的基因表達(dá)非常重要。

研究者發(fā)現(xiàn)，所有藥物療法和基因敲除都會改變急性髓性白血病細(xì)胞中的基因組折疊模式，這或許就提示，急性髓性白血病特異性的DNA折疊實(shí)際上能夠被逆轉(zhuǎn)。 此前所有的研究都重點(diǎn)關(guān)注能增強(qiáng)基因表達(dá)的增強(qiáng)子控制單元上，這項(xiàng)研究中，研究人員在白血病或任何癌癥中識別出了沉默子，其能從遠(yuǎn)距離關(guān)閉必要基因的表達(dá)。

此外，這些新型的染色質(zhì)環(huán)、基因激活子和沉默子都能被用作急性髓性白血病的潛在治療靶點(diǎn)。研究者Yue說道，致病性染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的恢復(fù)或許還值得進(jìn)一步研究，從而闡明能在骨髓增生異常綜合征或白血病中操控DNA甲基化的當(dāng)前藥物的靶向性臨床應(yīng)用情況。