中國耐藥結核病患者治療結局的相關因素：一項基于競爭風險模型的回顧性研究

研究背景

耐藥結核?。?/strong>drug-resistant tuberculosis，DR-TB）是結核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis，MTB）產(chǎn)生耐藥性的結果，威脅著公眾健康。中國承受著相對較高的耐藥結核病負擔，占全球耐藥結核病患者的14%。結核病和耐藥結核病的主要治療策略為直接觀察治療和短程化療（DOTS）策略。由于耐藥結核病的治療時間比非耐藥結核病患者長，且與不良反應和高額費用相關，導致治療依從性較差，因此，耐藥患者的預后比非耐藥患者差，失訪（loss to follow-up，LTFU）發(fā)生率也更高。以往發(fā)現(xiàn)耐藥結核病的治療結局與一些因素之間存在聯(lián)系，如HIV感染、影像學提示的病灶范圍、社會支持和綜合護理模式。探索耐藥結核病的影響因素的研究大多數(shù)使用了logistic回歸模型和Cox比例風險模型，其中前者由于未考慮存活時間產(chǎn)生較大的偏差，而后者無法處理在多預后研究中常見的競爭風險。本研究假設肺結核的多種治療結局之間，即治療失敗、死亡和失訪不再相互獨立，存在競爭風險。因此，本研究旨在利用一種競爭風險模型——部分分布風險模型(sub-distribution hazard model)，以中國一線城市的耐藥結核病患者隊列為基礎，直接識別與不同治療結局相關的因素，為今后結核病控制策略的完善和進一步研究方向提供針對性的建議。

研究方法

1.研究設計和人群

對中國廣東省廣州市胸科醫(yī)院的數(shù)據(jù)進行回顧性研究。納入2016年1月1日至2020年12月31日廣州市所有耐藥結核?。ǘx為對至少一種抗結核藥物耐藥）患者。排除了未接受治療或由于登記錯誤，診斷日期晚于結束治療日期的患者。

2. 診斷、治療和管理

結核病疑似患者將接受細菌學檢查（痰涂片或培養(yǎng)），并根據(jù)結核病診斷標準（WS 288-2017）進行診斷。培養(yǎng)陽性的患者需要接受藥物敏感性試驗（DST）。細菌確診的TB耐藥患者將在廣州市胸科醫(yī)院住院至少2周之后，接受門診治療。對所有患者進行單獨抗結核治療的整個過程中，每例患者都被分配到指定的醫(yī)院進行管理?；颊弑患彝コ蓡T或社區(qū)督導員管理，并每個月往返醫(yī)院一次，進行藥物補充以及依從性和過程的評估。工作人員還要對患者開展健康教育。

3. 數(shù)據(jù)源和變量

患者信息包括年齡、性別、職業(yè)、戶籍和流動性（市內(nèi)流動、市間流動、省間流動）等社會人口特征，以及治療結局、既往結核病治療史、治療持續(xù)時間、合并癥、影像數(shù)據(jù)和DST結果等臨床特征。將耐藥模式分為單/多藥耐藥、耐多藥(MDR)和廣泛耐藥(XDR)。

4.治療結局

治療結局分為治療失敗、治療完成、失訪、死亡和正在接受治療，定義與WHO指南一致。本研究中的因變量，即治療結局，被分為兩組：（1）治療成功: 患者或完成治療；（2）不利結局：患者死亡、治療失敗或LTFU（以先發(fā)生者為準）。不良治療結局又分為兩組：（2a）失訪，即患者在治療過程中“丟失”；以及（2b）不良治療結局，即患者死亡或者治療失敗。

5.數(shù)據(jù)分析

累積發(fā)病函數(shù)(CIF)用于估計各種事件(即不良治療結局或失訪)的累積發(fā)病率。Fine和Gray模型用于確定與治療結局相關的影響因素。刪失定義為治療成功(即和治療完成)和正在治療(即在2020年12月31日之前沒有發(fā)生治療結局)。研究基于競爭風險框架重點關注了兩種不同的事件，一是不良的治療結局(死亡或治療失敗，以先發(fā)生者為準)，二是發(fā)生LTFU。由于存在競爭風險，研究使用了基于CIF的Fine和Gray分布模型。對于所有完整病例，分別對兩種事件進行單因素分析，將P<0.10的因素和年齡納入多因素分析中，同時將高血壓、糖尿病和耐藥模式作為混雜因素納入的多因素分析中，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。使用完整數(shù)據(jù)給出相應的多因素模型分析結果；同時，采用多重填補的方法完成缺失值填補（產(chǎn)生機制為隨機缺失），基于500個填補數(shù)據(jù)集并匯總其結果，實施敏感性分析。

研究結果

1.治療結局

從2016年1月1日至2020年12月31日，共有809例耐藥結核病患者納入研究。其中281例患者正在接受治療，其余528例患者治療結局明確，治療成功、治療失敗、死亡和失訪的數(shù)量和比例分別為314例（59.5%）、14例（2.7%）、32例（6.0%）和168例（31.8%）。

2.患者的人口統(tǒng)計特征

在809例患者中，584例為男性(72.2%)。農(nóng)民占死亡患者組的21.9%（7/32），高于其他組。失訪患者中廣州戶籍人口所占比例較低，省間流動人口較高，分別占26.2%（44/168）和9.5%（16/168）。在所有治療結局中，吸煙和飲酒的患者占比是相似的。所有患者確診時年齡的中位數(shù)為44歲(IQR：31～57)，死亡患者組年齡的中位數(shù)為62歲(IQR：56～71.5)。

3.患者的臨床特征

在治療失敗組和死亡組中，上肺空洞患者的比例為64.3%（9/14）和71.9%（23/31），其中罹患糖尿病的比例略高于其他治療結局組，分別占28.6%（4/14）和31.3%（10/32）。在所有患者中，MDR比例高，占72.2%（584/809）。

4.生存分析

所有患者在6個月、12個月和24個月時，不良治療結局的累積發(fā)生率分別為2.3%、4.7%和8.3%(圖2)，失訪的累積發(fā)生率分別為5.9%、12.2%和25.4%(圖3)。停止治療的患者的中位隨訪時間為302天（IQR:146.8～484），74.7%（115/154）的失訪患者在強化期（定義為開始治療后6個月）后退出。

5.與不良治療結局和LTFU相關的因素

首先基于722例完整病例對兩個事件進行多變量分析。當關注事件1(不良治療結局)時，年齡較大，上肺部存在空洞是危險因素（HR=1.04，95%CI：1.02～1.05；HR=1.90，95%CI:1.00～3.61）。在事件2(失訪)的分析中，非廣州戶籍（HR=2.81，95%CI：1.78～4.42）和省間流動（HR=2.73，95%CI：1.44～5.15）是危險因素。

研究結論

這項研究顯示了中國廣東省廣州市耐藥結核病患者的次佳的治療成功率和高失訪率。此外，年齡和空洞是與治療失敗和死亡相關的危險因素，而失訪與戶籍和流動性等地理因素直接相關。應設計具體的政策和措施來降低不良治療結局和失訪的高比例。