醫(yī)療器械審評與注冊核查銜接現(xiàn)狀探討

內(nèi)容提要：以中醫(yī)熏蒸治療設(shè)備為例，通過企業(yè)座談、調(diào)研、省級審評查驗中心的問卷調(diào)查，匯總研究醫(yī)療器械審評與注冊核查相銜接的現(xiàn)狀及問題，并提出解決建議，期望有利于提升審評人員能力，改革審評制度，促進醫(yī)療器械行業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。

關(guān) 鍵 詞：醫(yī)療器械審評 注冊核查 中醫(yī)熏蒸治療設(shè)備

醫(yī)療器械注冊管理不僅是產(chǎn)品上市前的入口，更是醫(yī)療器械監(jiān)督管理體系的源頭，關(guān)系著公眾健康和產(chǎn)業(yè)發(fā)展，因此將技術(shù)審評和質(zhì)量管理體系聯(lián)系起來具有重大的意義[1,2]。依據(jù)《醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法》，醫(yī)療器械注冊是指醫(yī)療器械注冊申請人依照法定程序和要求提出醫(yī)療器械注冊申請，藥品監(jiān)督管理部門依據(jù)法律法規(guī)，基于科學認知，進行安全性、有效性和質(zhì)量可控性等審查，決定是否同意其申請的活動[3]。醫(yī)療器械注冊質(zhì)量管理體系核查是對注冊人持續(xù)、穩(wěn)定地提供符合設(shè)計要求和質(zhì)量合格產(chǎn)品的系統(tǒng)核查[4]。

審評能力建設(shè)涉及諸多方面，主要包括人員和制度兩大方面，前者主要包括人員能力的建設(shè)提升，后者主要包括審評質(zhì)量管理體系、審評模式、考核機制、審評與注冊核查銜接等，其中審評與注冊核查的銜接相關(guān)問題一直以來被各審評查驗機構(gòu)關(guān)注，同時也是審評制度改革的著力點之一。

中醫(yī)熏蒸治療設(shè)備形式多樣，涉及多個學科，臨床應用廣泛。中醫(yī)治療設(shè)備的生產(chǎn)企業(yè)同樣也涉及不同規(guī)模、不同的研發(fā)實力，具有典型性，因此本課題調(diào)研過程中座談走訪了多家包括中醫(yī)熏蒸治療設(shè)備生產(chǎn)企業(yè)在內(nèi)多家企業(yè)。本課題以查閱文獻、座談及調(diào)研為主，調(diào)研分為企業(yè)現(xiàn)場調(diào)研及問卷調(diào)研兩大部分，問卷調(diào)研又分為問卷企業(yè)調(diào)研、外省審評查驗中心調(diào)研。研究過程中外省審評查驗中心及企業(yè)給出了大量有價值的經(jīng)驗做法及可貴建議。

1.1 企業(yè)座談、企業(yè)現(xiàn)場調(diào)研及問卷調(diào)研
本課題研究過程中邀請了部分企業(yè)進行了座談，并選取較有代表性兩家中醫(yī)熏蒸儀生產(chǎn)企業(yè)進行現(xiàn)場走訪調(diào)研，此次問卷調(diào)研共收到了18 家省內(nèi)企業(yè)的反饋。詳情如下。
1.1.1 座談及現(xiàn)場調(diào)研
內(nèi)容主要包括審評與注冊核查銜接中存在的問題，涉及核查流程、核查內(nèi)容、參與人員、審評與注冊核查脫節(jié)、企業(yè)內(nèi)部的注冊與體系銜接等方面，各企業(yè)代表提出了意見以及建議。包括從流程上優(yōu)化并聯(lián)程序、在合適條件下減免部分檢查、通過資料審核的方式代替現(xiàn)場審核，或現(xiàn)場審核減少部分內(nèi)容等。企業(yè)同時建議審評員多參與現(xiàn)場核查，以加深對產(chǎn)品了解，提高審評質(zhì)量，也可緩解審評與注冊核查脫節(jié)的問題，使得審評與核查有機統(tǒng)一。企業(yè)還介紹了企業(yè)內(nèi)部通過加強質(zhì)量管理與注冊申請部門的協(xié)作，從而加強注冊申報與質(zhì)量體系的有效結(jié)合。企業(yè)還提出了存在的實際困難，如注冊過程中如生產(chǎn)地址發(fā)生變化的情況，建議可以保留證據(jù)，提前核查。
1.1.2 問卷調(diào)研
為更廣泛地收集企業(yè)的意見，更多角度地發(fā)掘問題，本課題開展了針對生產(chǎn)企業(yè)的問卷調(diào)查，共收到了18 家企業(yè)回復?，F(xiàn)將主要問題分析如下。

問題1：請問審評一般在何時發(fā)起注冊核查更加兼顧審評的質(zhì)量與效率？

A. 在主審接受材料以后。

B.主審一次發(fā)補以后。

C.企業(yè)第一次補齊補正后。

D. 生產(chǎn)許可增加產(chǎn)品時一起核查。

可見，選擇“A. 在主審接受材料以后”及“D. 生產(chǎn)許可增加產(chǎn)品時一起核查”占比多，分別為40%及50%。說明從企業(yè)角度這兩個時期發(fā)起注冊核查更合適。“主審接受材料后發(fā)起核查”，材料審評與注冊核查為并行進行，節(jié)省了企業(yè)的時間成本；而“生產(chǎn)許可增加產(chǎn)品時一起核查”可以減少一次生產(chǎn)許可核查次數(shù)。此外，只有少數(shù)（5%）的企業(yè)認為串聯(lián)的審評路徑更方便高效，大多數(shù)（95%）的企業(yè)認為并聯(lián)更高效。
問題2：在注冊審評過程中，會出現(xiàn)哪些審評與核查脫節(jié)的問題?
收集匯總所有回答，總的來看，企業(yè)認為主要問題有：①審評員與檢查員各司其職，對于產(chǎn)品的認識不統(tǒng)一；②審評員通過檢查報告無法了解產(chǎn)品及產(chǎn)品的生產(chǎn)體系。為提高審評檢查質(zhì)量，大部分的企業(yè)認為審評員是有必要參與部分注冊核查的，并且參與檢查方案的制定。同時企業(yè)也要求檢查人員不但要有醫(yī)療器械檢查經(jīng)驗和相關(guān)專業(yè)的學歷背景還要有核查醫(yī)療器械相關(guān)類別的經(jīng)驗。
通過與企業(yè)的座談、走訪企業(yè)、發(fā)放調(diào)研問卷等方式，發(fā)現(xiàn)企業(yè)對于審評審批制度改革持樂觀及歡迎態(tài)度，提出了不少誠懇意見。比如在法規(guī)框架內(nèi)，對于不同企業(yè)的不同產(chǎn)品，采取更加多樣化的核查方式，提高審評檢查的效率與質(zhì)量；歡迎審評員參與現(xiàn)場核查，以更直觀了解產(chǎn)品，提高審評質(zhì)量；隨著法規(guī)體系的不斷更新，企業(yè)同時希望監(jiān)管部門是應該針對體系核查中的免檢/ 優(yōu)化檢查流程制定指導性文件，并進行細化；如注冊過程中如生產(chǎn)地址發(fā)生變化，建議可以保留證據(jù)的方式，或者提前核查，解決現(xiàn)實中存在的困難。
1.2 外省審評查驗中心問卷調(diào)研
為學習外省審評查驗中心在審評與注冊核查銜接工作的先進經(jīng)驗，本課題發(fā)起了問卷調(diào)研。通過問卷收到了很多寶貴意見及經(jīng)驗做法。對于其中幾項焦點問題的答復分析如下。
問題1：在注冊審評過程中，會出現(xiàn)哪些審評與核查脫節(jié)的問題?

A. 審評員與檢查員各司其職，對于產(chǎn)品的認識不統(tǒng)一。

B.審評員僅關(guān)心檢查結(jié)論，致使注冊核查流于形式。

C. 審評員通過檢查報告無法了解產(chǎn)品及產(chǎn)品的生產(chǎn)體系。

D. 檢查員在檢查過程中缺乏對產(chǎn)品本身特性的關(guān)注，難以發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品的風險點。

73%的中心認為存在“審評員與檢查員各司其職，對于產(chǎn)品的認識不統(tǒng)一”問題，64%的中心認為存在“審評員僅關(guān)心檢查結(jié)論，致使注冊核查流于形式”問題，45%的中心認為存在“審評員通過檢查報告無法了解產(chǎn)品及產(chǎn)品的生產(chǎn)體系”問題，91%的中心認為存在“檢查員在檢查過程中缺乏對產(chǎn)品本身特性的關(guān)注，難以發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品的風險點”問題?？梢妼徳u與注冊核查的脫節(jié)問題存在已久，情況復雜，選項A與選項B兩條被選擇多，是常見也難解決的問題。問題既存在于審評員方面問題，也存在檢查員方面的問題，須統(tǒng)籌考慮。

問題2. 審評員是否參與注冊核查？

A. 審評員參與所有注冊核查。

B.審評員參與部分核查。

C.審評員不參與核查。

D. 其他。

此項回答中，選擇A的有1 家（9%），選擇B的有6 家（54%），選擇C的有3 家（27%），選擇D的有1（9%）家。各中心情況相差很大，核查任務的發(fā)起不統(tǒng)一，有的是檢查科統(tǒng)一安排，有的是由省局適時啟動。有的中心審評員參與部分核查，但不作為檢查員身份參加，僅進行現(xiàn)場審評，同時了解產(chǎn)品體系中存在的問題及風險。有的中心審評員參與核查，但是不對應審評材料，主審人員很少參加自己審評的產(chǎn)品核查。
問題3：否認為本省監(jiān)管部門應對醫(yī)療器械企業(yè)進行信用等級進行評定，依次作為企業(yè)免于或優(yōu)化注冊核查的依據(jù)？
此項回答中選擇“是”的中心占總數(shù)的73%，選擇“否”的占27%。大部分中心支持建立信用等級評定制度，但是要有嚴密的評定方案，評定的結(jié)果科學可靠，并且建議信用等級僅作為參考，不能作為決定依據(jù)。且只有部分中心建立了信用等級評定制度。

問題4. 檢查過程中是否對檢查組成員有要求？

A. 有醫(yī)療器械檢查經(jīng)驗即可。

B.要有相關(guān)專業(yè)的學歷背景。

C.有核查醫(yī)療器械相關(guān)類別的經(jīng)驗。

D. 有了解產(chǎn)品的審評人員參與。

選擇A、B、C、D的中心數(shù)占比分別為：36%、64%、73%、36%?？梢姶蠖鄶?shù)審評中心對檢查員有一定的要求，“有核查醫(yī)療器械相關(guān)類別的經(jīng)驗”重要，其次為“要有相關(guān)專業(yè)的學歷背景”。
此外，所有中心均認為監(jiān)管部門有必要針對體系核查中的免檢、優(yōu)化檢查流程制定指導性文件，并進行細化。但是只有部分中心已經(jīng)制定相應的指導性文件或政策。
由問卷調(diào)研的情況可以看出，首先，審評與注冊核查存在脫節(jié)的問題，且原因是多樣性的，情況較復雜，因此有必要充分明確審評和檢查兩個工作的關(guān)聯(lián)性，識別其中風險，突出工作重點，避免審評員和檢查員對申報產(chǎn)品接收信息不對稱的風險。同時，應避免審評員和檢查員在工作中職責不分，造成工作效率低下，重復勞動的風險。其次，審評員有必要適當參與注冊核查，尤其鼓勵審評員參與部分創(chuàng)新或復雜產(chǎn)品的現(xiàn)場檢查，為檢查組提示產(chǎn)品風險的同時也增加主審人員對產(chǎn)品的認知和理解，較好地銜接審評與注冊核查。審評員也可在現(xiàn)場檢查方案中注明審評中發(fā)現(xiàn)的問題，結(jié)合發(fā)補意見，帶著問題進行現(xiàn)場檢查，并在檢查報告?zhèn)渥诨貜蛯徳u中需要關(guān)注的問題。再次，注冊核查存在大量重復檢查情況，即使是質(zhì)量體系可以覆蓋，樣品真實性核查也需去現(xiàn)場，建議有規(guī)范性文件可以對此類情況進行規(guī)定，將減免核查分類分段細化，部分注冊核查可通過資料審查的形式出具核查結(jié)果通知。或部分同類產(chǎn)品由審評中心判定免于注冊核查?；?qū)嵭衅髽I(yè)信用評級，每年更新實時掛網(wǎng)，同時對于信用較好的企業(yè)可免于部分檢查。
2.審評與注冊核查銜接的存在的問題
2.1 注冊核查存在重復檢查情況
在現(xiàn)行法規(guī)體系下，不論產(chǎn)品風險大小，一律采取現(xiàn)場核查的方式，固然高風險產(chǎn)品在上市前可以達到準確程度的科學評價，但是對于部分風險較低、類別相近等情況的產(chǎn)品，卻可能會因為重復的檢查造成行政資源重復使用，企業(yè)申報周期長。
2.2 審評與注冊核查脫節(jié)
審評與注冊核查“兩張皮”，注冊核查報告僅僅作為注冊資料的一部分提交，流于形式；注冊核查過程中未對產(chǎn)品的特點有所區(qū)分核查重點，難以準確預判產(chǎn)品的風險，影響審評的科學性。
2.3 審評員與檢查員工作匹配度較低
審評員與檢查員工作各自為政，難有交叉，教育背景及能力素質(zhì)參差不齊，審評員不了解檢查，不了解產(chǎn)品的設(shè)計生產(chǎn)，檢查員不了解審評，工作中難免存在機械性，思維局限，且存在交流盲區(qū)，對于產(chǎn)品風險認識不全面，影響審評質(zhì)量。
2.4 核查方式單一
核查方式單一，僅僅采用現(xiàn)場核查，無法突出檢查重點，也是造成重復檢查的主要原因。同時在核查內(nèi)容方面，在現(xiàn)行法規(guī)體系下，無差別地進行全內(nèi)容的注冊核查，既無法突出重點，準確識別風險點，進而重復檢查。
3.總結(jié)建議
通過此次審評與注冊核查銜接相關(guān)問題的研究，結(jié)合實際，對今后的工作提出了一些建議。
3.1 梳理流程，避免重復檢查，減免部分不必要的檢查
①產(chǎn)品設(shè)計工藝成熟、方法學熟知、風險較低，企業(yè)已經(jīng)多次申報的產(chǎn)品，可以考慮減免核查。②建議監(jiān)管部門提供更加詳細的法規(guī)或指南，指導企業(yè)更加準確地提交免檢申請。③建議各種檢查任務合并，如注冊核查與生產(chǎn)許可檢查、日常監(jiān)督檢查等合并，提高效率，節(jié)省行政資源。④建議探索建立企業(yè)信用量化分級評定，把體系監(jiān)管分散在日常監(jiān)管中。對信用較好的企業(yè)，結(jié)合產(chǎn)品風險等級，在體系核查中進行有針對性的抽查。
3.2 加強審評和檢查兩個工作的關(guān)聯(lián)性
①充分識別審評與檢查二者關(guān)聯(lián)中的風險，厘清工作界限，突出工作重點，避免審評員和檢查員對申報產(chǎn)品接收信息不對稱；同時還應避免審評員和檢查員在工作中職責不分，造成工作效率低下，重復勞動。②調(diào)整合適的啟動注冊核查時機，如發(fā)補后發(fā)起現(xiàn)場核查，可以帶著問題去現(xiàn)場，更加有針對性。
3.3 技術(shù)審評和注冊核查需要審評員和檢查員共同參與
技術(shù)審評和注冊核查相輔相成，需要審評員和檢查員的共同參與[5]。注冊查驗是融合了法規(guī)、標準、工藝實現(xiàn)、過程質(zhì)控等諸多因素和能力的一項工作，對現(xiàn)場的人機料法環(huán)測、設(shè)計轉(zhuǎn)化活動需要有關(guān)聯(lián)地去查看和分析，關(guān)注的并不僅僅是技術(shù)的問題。鼓勵審評員參與現(xiàn)場檢查，可為檢查組提醒產(chǎn)品存在的主要風險，與檢查員相互促進學習，同時也增加主審人員對產(chǎn)品的認知和理解，能較好地銜接審評與檢查環(huán)節(jié)。同時，調(diào)研過程中多家企業(yè)表示歡迎審評員定期走進企業(yè)，了解企業(yè)新產(chǎn)品的研發(fā)過程、了解質(zhì)量體系管理狀況。
3.4 建議發(fā)布規(guī)范性文件，豐富檢查方式
①申報風險程度不高，與已生產(chǎn)產(chǎn)品相類似（如同樣的原材料、工藝）的，建議核查部分內(nèi)容：如涉及產(chǎn)品實現(xiàn)的過程，如設(shè)計開發(fā)、采購、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制、不合格控制以及樣品的真實性等，甚至可以只核查樣品真實性。②免于現(xiàn)場核查的，可以提交材料審核，通過材料審核確定產(chǎn)品是否在符合生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的條件下生產(chǎn)的。
醫(yī)療器械分類多且復雜，各家企業(yè)的生產(chǎn)研發(fā)實力不一，對產(chǎn)品風險的預判及防控能力不一，同時現(xiàn)有的法規(guī)、國家標準、行業(yè)標準以及指導原則無法覆蓋所有產(chǎn)品及企業(yè)。比如中醫(yī)熏蒸療法療效確切，臨床應用廣泛，但中醫(yī)熏蒸儀治療設(shè)備無現(xiàn)行的審評指南、無直接的標準，且涉及機電、軟件、中醫(yī)臨床、中藥學多個學科，無論對企業(yè)研發(fā)人員還是審評檢查人員，都有較高的要求。單一的流程及處理方式，難以照顧不同產(chǎn)品、不同企業(yè)的需求，審評員與檢查員教育、工作背景不一，可能會出現(xiàn)重復檢查、審評與注冊核查脫節(jié)，即“兩張皮”的現(xiàn)象，影響產(chǎn)品的科學審評，同時使得監(jiān)管部門及審評查驗中心工作任務更加繁重，企業(yè)負擔也較重。既對醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)的發(fā)展不利，也在人民群眾的用械過程中埋下了隱患。
總之，審評檢查人員能力能力、制度的合理規(guī)范有重要意義。高水平的審評檢查人員，在合理的制度規(guī)范下，才能高效地履行監(jiān)督檢查職責、高效地服務于企業(yè)，真正發(fā)揮監(jiān)管和審批機構(gòu)對社會負責，為企業(yè)服務，促進醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)發(fā)展的作用。