新研究揭秘干細(xì)胞修復(fù)子宮內(nèi)膜損傷的機制

導(dǎo)讀：子宮內(nèi)膜損傷是導(dǎo)致不孕的重要因素，傳統(tǒng)的常規(guī)治療效果有限。作為近年來的新興技術(shù)，干細(xì)胞療法為這種疾病的治療提供了新的希望。

子宮內(nèi)膜是子宮的重要組成部分之一，為胚胎植入和妊娠維持提供必要的“土壤”。

正常情況下，子宮內(nèi)膜是一個高度再生的組織，在月經(jīng)周期中進(jìn)行動態(tài)的，周期性的生長、分化、脫落和再生。

然而，子宮腔操作、感染和炎癥都容易使子宮內(nèi)膜發(fā)生嚴(yán)重?fù)p傷，再生修復(fù)困難，直接導(dǎo)致閉經(jīng)、不孕、流產(chǎn)或其他嚴(yán)重癥狀。

從細(xì)胞層面來看，子宮內(nèi)膜損傷發(fā)生是由于子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞的活力降低，甚至經(jīng)歷細(xì)胞凋亡，從而誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜萎縮和子宮內(nèi)膜穩(wěn)態(tài)的破壞。而子宮內(nèi)膜損傷激活的細(xì)胞凋亡信號通路又抑制了子宮內(nèi)膜血管生成，進(jìn)而阻礙子宮內(nèi)膜再生。

更重要的是，子宮內(nèi)膜嚴(yán)重?fù)p傷通常是不可自然逆轉(zhuǎn)的。

臨床上，成功修復(fù)和重塑子宮內(nèi)膜的關(guān)鍵因素在于子宮內(nèi)膜的再上皮化和血運重建，其次，抗感染和炎癥控制是優(yōu)化子宮內(nèi)膜新生的重要環(huán)境保障。但目前仍沒有同時滿足以上要求的理想的臨床治療方法，手術(shù)以及藥物治療都存在一些副作用或療效甚微。

因此，婦科亟待探索在多個層面進(jìn)行子宮內(nèi)膜損傷修復(fù)的治療方法，以改善子宮內(nèi)膜損傷患者的子宮內(nèi)膜微環(huán)境和耐受性狀態(tài)，從而提高這些患者的妊娠率。

干細(xì)胞療法作為許多領(lǐng)域新興和有前途的療法，在治療腦損傷和白血病等各種疾病方面發(fā)揮著不可替代的作用。在子宮內(nèi)膜損傷的治療研究中，干細(xì)胞療法得到了廣泛的應(yīng)用，在減少子宮內(nèi)膜纖維化、修復(fù)受損子宮內(nèi)膜、改善子宮內(nèi)膜接受性方面取得了令人滿意的效果。（注：子宮內(nèi)膜接受性是指子宮具有接受并容納活性胚胎并成功建立妊娠的能力。）

央視曾報道一例用自身骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞對受損子宮內(nèi)膜進(jìn)行修復(fù)，從而讓不能生育的婦女成功誕下健康嬰兒的臨床案例。

患者第一次懷孕流產(chǎn)后輸卵管梗阻，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院做試管嬰兒，但胚胎未能著床。流產(chǎn)清宮后，子宮內(nèi)膜嚴(yán)重受損。其宮腔四分之三的面積發(fā)生粘連，70%的面積瘢痕化。

2013年南京鼓樓醫(yī)院院胡婭莉教授團(tuán)隊為該患者實施了宮腔分離手術(shù)，同時進(jìn)行了膠原支架復(fù)合自身骨髓干細(xì)胞移植，術(shù)后復(fù)查宮腔鏡，宮腔粘連消失，內(nèi)膜血運良好。2014年患者再次進(jìn)行了凍胚移植，成功妊娠，并順利產(chǎn)下4.7斤的健康男嬰。

該研究為促進(jìn)干細(xì)胞療法治療子宮內(nèi)膜損傷的臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用提供了重要參考。

干細(xì)胞是一類具有較強自我更新能力和多方向增殖分化能力的細(xì)胞，因此它們可以直接誘導(dǎo)分化并取代受損組織，起到有利的治療作用，在再生醫(yī)學(xué)和免疫治療領(lǐng)域具有極大的應(yīng)用前景。

基于各種動物實驗?zāi)Ｐ图芭R床實驗的研究，發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞修復(fù)子宮內(nèi)膜損傷主要是由于其分化能力，旁分泌活性和免疫調(diào)節(jié)作用。

1.干細(xì)胞直接分化為功能性細(xì)胞

據(jù)報道，將間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）或子宮內(nèi)膜干細(xì)胞移植到IUA患者或雌性大鼠的子宮腔中可以促進(jìn)子宮內(nèi)膜再生，這可能是由于干細(xì)胞的潛在分化能力。

除了直接分化成子宮內(nèi)膜細(xì)胞外，多能干細(xì)胞（PSC）還可以分化成其他細(xì)胞，如基質(zhì)細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞，它們參與子宮內(nèi)膜修復(fù)。

此外，PSC除了分化成功能細(xì)胞外，還可以通過分泌細(xì)胞因子和趨化因子來調(diào)節(jié)環(huán)境B細(xì)胞、NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的行為，從而在修復(fù)Refs的子宮內(nèi)膜中發(fā)揮作用。

2.干細(xì)胞的旁分泌活性和免疫調(diào)節(jié)作用

外泌體于20世紀(jì)40年代被發(fā)現(xiàn)，是直徑為30-150nm的膜囊泡，含有蛋白質(zhì)，脂質(zhì)，核酸和其他調(diào)節(jié)生物學(xué)功能的關(guān)鍵物質(zhì)，其生物學(xué)功能根據(jù)分泌它們的細(xì)胞而變化。

研究表明，來自干細(xì)胞的外泌體作為旁分泌因子，可以調(diào)節(jié)受體細(xì)胞中相關(guān)基因的表達(dá)，以實現(xiàn)細(xì)胞和組織再生。它們通過改變信號通路、遞送miRNA、釋放細(xì)胞因子或改變功能蛋白來起作用。

例如，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞及其衍生的外泌體能夠顯著增加CK19的表達(dá)并減少VIM，TGF-β1，TGF-β1R和Smad2的表達(dá)，從而顯著增加受損子宮內(nèi)膜組織中的腺體數(shù)量并減少纖維化的面積，從而恢復(fù)大鼠受損子宮內(nèi)膜的功能。

這些外泌體還參與免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，從而調(diào)節(jié)受損組織的炎癥反應(yīng)以修復(fù)子宮內(nèi)膜。

此外，干細(xì)胞產(chǎn)生的生長因子包括表皮生長因子（EGF），轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）和血小板生長因子BB（PDGF-BB）也可以發(fā)揮旁分泌活性，這可能對干細(xì)胞的行為產(chǎn)生協(xié)同作用和調(diào)節(jié)作用。

3.干細(xì)胞促進(jìn)組織修復(fù)的其他機制

關(guān)于干細(xì)胞促進(jìn)組織修復(fù)的機制的研究仍在進(jìn)行中。到目前為止，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些新的機制和靶點，如MMP-9和免疫調(diào)節(jié)。

2017年，徐玲團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)將臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞結(jié)合生物支架移植到大鼠中，能夠通過上調(diào)大鼠子宮瘢痕中的MMP-9促進(jìn)膠原降解，進(jìn)而促進(jìn)妊娠率的提高。

相信隨著研究的繼續(xù)，這些機制與靶點將變得越來越清晰。

結(jié)語：干細(xì)胞由于來源豐富、增殖率高、免疫原性低、無倫理問題等優(yōu)點，在修復(fù)子宮內(nèi)膜損傷方面具有巨大的潛力。目前以干細(xì)胞為中心的再生治療或替代治療正在不斷展開，將為重度子宮內(nèi)膜損傷的治療帶來新的希望。