Nrf1是維護(hù)線粒體穩(wěn)態(tài)不可或缺的一個(gè)氧化還原決定因子

細(xì)胞內(nèi)活性氧 （ROS） 是細(xì)胞代謝過程中產(chǎn)生的具有高度氧化活性的一類小分子群，即是代謝活動(dòng)的副產(chǎn)品，也是維持細(xì)胞生命活動(dòng)不可或缺的信號(hào)分子，但是不受控制的ROS則是導(dǎo)致炎性衰老或惡性轉(zhuǎn)為癌癥的一個(gè)重要元兇。 在癌癥發(fā)生發(fā)展過程中ROS充當(dāng)著“雙刃劍”的作用，一方面ROS通過激活癌基因抑制腫瘤抑制基因以及作為信號(hào)分子來誘導(dǎo)異常細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)移來發(fā)揮致癌作用，而另一方面ROS積累超過臨界點(diǎn)時(shí)，通過誘導(dǎo)調(diào)控細(xì)胞程序性死亡或衰老而起著抑癌作用。因此，研究氧化還原穩(wěn)態(tài)維持對(duì)于預(yù)防炎性衰老及癌癥發(fā)生、以及治療腫瘤都有著關(guān)鍵作用。該研究揭示了Nrf1作為一個(gè)線粒體穩(wěn)態(tài)維持而不可缺失的氧化還原決定因子，通過整合多層級(jí)聯(lián)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)來維持細(xì)胞氧化還原穩(wěn)態(tài)。 

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)Nrf1的敲除導(dǎo)致Nrf2蛋白的異常升高，然而Nrf2的升高帶來的細(xì)胞抗氧化能力的提高但沒有控制住細(xì)胞的ROS水平；反過來，卻致使細(xì)胞整體ROS水平提升、且遠(yuǎn)高于Nrf2缺陷細(xì)胞的峰值，為此細(xì)胞氧化應(yīng)激指標(biāo)(包括脂質(zhì)過氧化水平)均有著較大幅度的增加。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)Nrf1能夠通過PGC1α、核呼吸因子1和核呼吸因子2決定線粒體穩(wěn)態(tài)的維持。當(dāng)Nrf1敲除后，細(xì)胞出現(xiàn)非常明顯的氧化損傷以及數(shù)目降低，從而大幅度提高了線粒體ROS產(chǎn)生。更值得關(guān)注的是，Nrf1還是線粒體應(yīng)激響應(yīng) （UPRmt） 機(jī)制所必須的一個(gè)“質(zhì)控”因子。 研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)Nrf1敲除后出現(xiàn)Warburg效應(yīng)及細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化增殖機(jī)理，并揭示Nrf1和Nrf2這一對(duì)抗氧化轉(zhuǎn)錄因子通過負(fù)調(diào)控UCP2促進(jìn)ROS的產(chǎn)生并增加能量產(chǎn)出，這也說明Nrf1和Nrf2這一對(duì)陰陽調(diào)和的轉(zhuǎn)錄因子對(duì)氧化還原穩(wěn)態(tài)的維持是多角度，多層次的，同時(shí)也將抗氧化與能量代謝緊密聯(lián)系起來。因此，解析了Nrf1敲除致使機(jī)體細(xì)胞從氧化性分化狀態(tài)的能量代謝切換、惡性轉(zhuǎn)化為有氧糖酵解的增殖狀態(tài)表型。

總的來說，在這篇文章中，作者揭示了Nrf2同家族蛋白Nrf1對(duì)氧化還原穩(wěn)態(tài)維持發(fā)揮的巨大作用，加深了研究人員對(duì)Nrf1的理解，同時(shí)為進(jìn)一步研究Nrf1和Nrf2在氧化還原穩(wěn)態(tài)以及失衡應(yīng)激導(dǎo)致炎性衰老和腫瘤發(fā)生發(fā)展中的管控作用機(jī)制提供了新的思路。 張義國 教授20多年專注探究氧化還原閾值決定的“根性”基礎(chǔ)科學(xué)問題，闡明抗氧化解毒的跨膜轉(zhuǎn)錄因子Nrf1 （也稱Nfe2l1） 以及同源家族分子Nrf2/3的細(xì)胞生化與其缺失所致不可控炎癥惡性轉(zhuǎn)化的病理生理學(xué)機(jī)制，獨(dú)樹一幟地創(chuàng)建了一套拓?fù)渖飳W(xué)理論構(gòu)架，包括新創(chuàng)的四個(gè)概念英文詞匯 （topogon、topovectorial、topoform、topogenetics） ，解析了“運(yùn)動(dòng)性膜蛋白類” （moving membrane-protein） 抗氧化轉(zhuǎn)錄因子Nrf1翻譯后加工機(jī)制——取決于其在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔膜內(nèi)外“跨膜翻轉(zhuǎn)”的拓?fù)錄Q定元與矢量過程, 即拓?fù)湔{(diào)節(jié)性近膜加工 （topology-regulated juxtamembrane proteolysis，RJP） ，從而揭示了拓?fù)涫噶孔兓瘜?duì)抗氧化基因調(diào)控及生物學(xué)功能的影響。這一顛覆性發(fā)現(xiàn)，截然不同于信號(hào)肽加工 （發(fā)現(xiàn)者 Günter Blobel 獲1999年度諾貝爾獎(jiǎng)） 更不同于高爾基膜內(nèi)加工ATF6/SREBP1 （由兩位諾獎(jiǎng)得主Goldstein 和Brown實(shí)驗(yàn)室合作完成） 。已被哈佛大學(xué)Hotamisligild實(shí)驗(yàn)室證實(shí) （Cell 171, 1094-1109, 2017） 后，逐漸被該領(lǐng)域內(nèi)國際主流接受認(rèn)可。 之后，張義國帶領(lǐng)的“拓?fù)渖飳W(xué)”研究團(tuán)隊(duì)，仍聚集探索Nrf1/2相關(guān)拓?fù)溥z傳學(xué)與拓?fù)湔{(diào)控機(jī)制，建立了數(shù)十套本課題研究所需要的獨(dú)特細(xì)胞株系統(tǒng)及關(guān)聯(lián)動(dòng)物模型，積累了一系列原創(chuàng)性科研成果。在此原創(chuàng)探究基礎(chǔ)上，又與理論物理與系統(tǒng)生物學(xué)專家敖平教授合作，探索Nrf1/2-介導(dǎo)氧化還原代謝關(guān)聯(lián)的細(xì)胞器互作的核心網(wǎng)絡(luò)構(gòu)成、對(duì)話反饋、動(dòng)態(tài)變化及其生理-病理調(diào)控機(jī)制，進(jìn)而闡明其功能紊亂在自發(fā)性衰老惡化病理過程中的作用機(jī)制、預(yù)測化學(xué)干預(yù)的優(yōu)化組合方案。 新近研究發(fā)現(xiàn)Nrf1是細(xì)胞線粒體內(nèi)穩(wěn)態(tài)維護(hù)而不可或缺的一個(gè)氧化還原決定因子; 變異體Nrf1D 則是存在于血漿中的第一個(gè)分泌型轉(zhuǎn)錄因子?？傊?，Nrf1是集感知 （sensor） 、傳導(dǎo) （transducer） 、效應(yīng) （effector） “三位一體化”復(fù)合型拓?fù)湔{(diào)控分子，即能感知膜內(nèi)外糖脂、膽固醇和氧化還原態(tài)勢變化，直接傳導(dǎo)產(chǎn)生應(yīng)答效應(yīng)。另外，Nrf1也能管控蛋白酶體各亞基基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)，決定清除氧化損傷“垃圾蛋白質(zhì)”，從而維護(hù)細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)。